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高分期刊總是代表了科學(xué)前沿動(dòng)態(tài)，前不久Cancer Discovery刊登的一種泛素化調(diào)控腫瘤綜合應(yīng)激反應(yīng)和生存的級(jí)聯(lián)反應(yīng)的文章引起了不小的轟動(dòng)，受到了多方關(guān)注，又一次把泛素化拉入大眾眼簾。
今天小編話不多說(shuō)，干貨分享，給大家介紹一下泛素化的相關(guān)內(nèi)容。
一、泛素化
蛋白質(zhì)泛素化是一種動(dòng)態(tài)的、多方面的翻譯后修飾，涉及多個(gè)細(xì)胞過(guò)程。泛素是一種76個(gè)氨基酸的蛋白，具有7個(gè)賴氨酸殘基（K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63），這些殘基都可以泛素化形成獨(dú)特的多聚泛素鏈。不同的多聚泛素鏈介導(dǎo)不同的信號(hào)通路來(lái)決定底物蛋白的命運(yùn)。
泛素化是一個(gè)多步驟的過(guò)程，包括泛素被E1酶激活，泛素與E2酶結(jié)合，泛素通過(guò)E3酶連接到底物蛋白。首先，E1利用ATP提供的能量在泛素C端賴氨酸(Lys)殘基上的羧基基團(tuán)與自身的半胱氨酸(Cys)殘基上的巰基基團(tuán)間形成高能硫酯鍵，從而活化泛素分子。然后，激活的泛素通過(guò)硫酯鍵再被接合到E2的Cys殘基上。最終，激活的泛素或者通過(guò)E2直接連到蛋白底物上，或是在E3作用下通過(guò)泛素的羧基末端與靶蛋白Lys殘基的e-氨基之間形成氨基異肽鍵而將泛素轉(zhuǎn)移到靶蛋白上。如果靶蛋白結(jié)合單個(gè)泛素分子，則稱為單泛素化；如果靶蛋白的多個(gè)Lys殘基同時(shí)被單個(gè)泛素分子標(biāo)記稱為多泛素化；而靶蛋白的單個(gè)Lys殘基被多個(gè)泛素分子標(biāo)記則稱為多聚泛素化。泛素化可以導(dǎo)致底物的蛋白酶體降解或底物的招募到多蛋白復(fù)合物，這取決于多聚泛素鏈連接的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。
二、泛素化修飾與細(xì)胞周期調(diào)控
對(duì)所有真核細(xì)胞而言，將蛋白質(zhì)標(biāo)記上泛素對(duì)正確的細(xì)胞分裂至關(guān)重要。SCF(skp1–cullin1–F-box)與APC/C(anaphase-promoting complex/cyclosome)E3連接酶對(duì)細(xì)胞周期調(diào)控最重要，它們具有相似的結(jié)構(gòu)，都含有cullin(SCF)或cullin(APC/C)相關(guān)腳手架作為RING結(jié)構(gòu)域結(jié)合E2以及底物從而催化泛素化反應(yīng)。SCF，APC/CE3連接酶和細(xì)胞形成了一種雙向調(diào)控關(guān)系：E3s調(diào)控細(xì)胞周期，但是與此同時(shí)，細(xì)胞周期調(diào)控泛素化。而近年來(lái)的研究又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)非典型泛素化修飾，新的底物與E3s以及不同的細(xì)胞周期相關(guān)E3s的相互調(diào)控在細(xì)胞周期調(diào)控中具有不容忽視的作用。
三、泛素化修飾與DNA損傷修復(fù)
面對(duì)各種損傷因子的頻繁刺激(外部如紫外輻射與化學(xué)致癌劑；內(nèi)部如活性氧)，基因組不可避免會(huì)出現(xiàn)損傷，因此及時(shí)的DNA損傷修復(fù)對(duì)保持基因組完整性是必需的。DNA修復(fù)通路主要包括：核苷酸切除修復(fù)、堿基切除修復(fù)、錯(cuò)配修復(fù)、同源重組以及非同源末端連接修復(fù)。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分DNA修復(fù)蛋白存在著極為動(dòng)態(tài)的泛素化修飾，并與上述DNA修復(fù)通路功能狀態(tài)緊密相關(guān)，尤其引人注意的是DNA修復(fù)蛋白的單泛素化修飾存在與否對(duì)同源重組途徑及跨損傷修復(fù)途徑產(chǎn)生的巨大影響。
例如，F(xiàn)ANCD2(范可尼貧血互補(bǔ)群D2)在處于各種DNA損傷條件下時(shí)可特異性地在第561位賴氨酸上被單泛素化修飾。單泛素化修飾的FANCD2被募集到染色體相關(guān)核灶處，并與BRCA1和BRCA2以及其他DNA修復(fù)蛋白相互作用。將FANCD2上第561位賴氨酸突變?yōu)榫彼峥善茐腇ANCD2的單泛素化修飾，從而破壞FANCD2與其他一系列DNA修復(fù)蛋白的相互作用進(jìn)而導(dǎo)致DNA修復(fù)失敗。
四、泛素化與細(xì)胞自噬、細(xì)胞代謝
在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，ULK1和PI3K-III激酶復(fù)合物是負(fù)責(zé)自噬啟動(dòng)和自噬小體形成的兩種主要蛋白。泛素連接酶TRAF6介導(dǎo)K63連接泛素鏈的形成，在誘導(dǎo)自噬中起重要作用。TRAF6促進(jìn)ULK1的K63泛素化，從而增強(qiáng)ULK1的穩(wěn)定性和功能。TRAF6還可以催化Beclin-1 K63的泛素化。Beclin-1泛素化發(fā)生在BH3結(jié)構(gòu)域，從而阻斷Beclin-1與Bcl-2相互作用，從而促進(jìn)自噬反應(yīng)。研究顯示，由UBE3C和TRABID調(diào)控的VPS34 K29/K48鏈泛素化調(diào)控自噬、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和肝臟代謝。
五、泛素化修飾與細(xì)胞凋亡
越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)凋亡蛋白的泛素化修飾在細(xì)胞死亡信號(hào)通路中起著不容忽視的巨大作用。凋亡抑制因子IAP可影響半胱天冬酶與SMAC的穩(wěn)定性。通過(guò)對(duì)凋亡不同途徑不同底物的泛素化修飾，IAP不僅可抑制線粒體途徑的凋亡通路，還可抑制外源性途徑凋亡通路。有研究表明，E3連接酶MDM2可泛素化p53，從而促進(jìn)其降解；小鼠單獨(dú)敲除MDM2具有胚胎致死性，但同時(shí)敲除p53則可避免此效應(yīng)。這種現(xiàn)象提示p53為MDM2的主要靶蛋白，而且當(dāng)MDM2被敲除后p53水平會(huì)得到明顯提高。另外，p53敲除小鼠與p53及MDM2雙敲小鼠容易患相同類型腫瘤，并具有十分類似的生存曲線，進(jìn)一步證明了MDM2-p53之間的調(diào)控關(guān)系及其對(duì)細(xì)胞生存與腫瘤形成的巨大影響。
六、泛素化與腫瘤
腫瘤抑制和腫瘤促進(jìn)途徑都是由泛素化調(diào)控的。這在通常有幾種底物的泛素連接酶中尤其明顯。根據(jù)底物的性質(zhì)，一個(gè)泛素連接酶可以同時(shí)作為致癌基因和腫瘤抑制因子。泛素連接酶可以通過(guò)多種方式影響腫瘤發(fā)生，因?yàn)樗鼈兡軌蚋淖兤涞孜锏拿\(yùn)和功能（圖3）。
泛素化對(duì)癌癥中蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)。泛素連接酶調(diào)節(jié)癌基因或腫瘤抑制因子的穩(wěn)定性——以泛素化為標(biāo)記的蛋白質(zhì)被運(yùn)輸?shù)降鞍酌阁w或溶酶體進(jìn)行降解。
致癌基因和腫瘤抑制因子的活性可以通過(guò)泛素化來(lái)改變。一個(gè)很好的例子是致癌的GTPase K-Ras，即使在沒(méi)有受體刺激的情況下，它也能被單泛素化激活。泛素化也可能增強(qiáng)與PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）的結(jié)合，從而激活PI3K-AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這一機(jī)制有助于Ras G12V突變體的致瘤活性，該突變體存在于結(jié)直腸腫瘤、肺癌（主要是非小細(xì)胞肺癌）和胰腺癌中。
癌癥中的去泛素化酶變異。泛素連接酶的作用被去泛素化酶去除，它們的活性通常對(duì)特定的底物蛋白和/或特定形式的泛素修飾具有非常選擇性的。一些去泛素化酶，如A20、CYLD和BAP1，是腫瘤抑制因子，其編碼基因在許多人類惡性腫瘤中發(fā)生突變。
不同的去泛素化亦可以調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生。BAP1可以去泛素化PTEN，降低SLC7A11啟動(dòng)子上的H2AUb，從而抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。OTUD1可以消除SMAD7中的K48連接的泛素鏈。USP43-NuRD復(fù)合物催化H2BK120去泛素化，抑制下游EGFR。USP7可以通過(guò)去泛素化來(lái)穩(wěn)定EZH2和FOXA1，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，并且USP7上調(diào)腫瘤微環(huán)境中PD-L1的表達(dá)。SUMOylated-OTUB2去泛素化YAP/TAZ，以一種Hippo非依賴的方式增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。DUB3可以通過(guò)去泛素化來(lái)穩(wěn)定Snail1，并抑制β-TrCP1和fbxl14介導(dǎo)的泛素化降解（圖4）。
七、泛素化與免疫
典型的NF-κB通路的改變與多種人類免疫學(xué)疾病有關(guān)。例如，I-κB激酶復(fù)合物（IKK）和NEMO的調(diào)節(jié)亞基的改變，它們被泛素化并結(jié)合泛素鏈，嚴(yán)重影響免疫反應(yīng)和多種表皮組織。最近的研究報(bào)道（PMID: 36800290），E3泛素連接酶RNF138作為炎癥反應(yīng)的早期應(yīng)答分子，通過(guò)K48多聚泛素化修飾并降解SWI/SNF復(fù)合體的核心組分SMARCC1來(lái)抑制天然免疫應(yīng)答晚期炎癥因子產(chǎn)生，進(jìn)而有效抑制免疫炎癥反應(yīng)。
八、泛素化和神經(jīng)退行性變
不同退行性疾病中蛋白質(zhì)聚集體的組分與定位都不相同，但它們都對(duì)抗泛素抗體有免疫活性，越來(lái)越多的研究證明，泛素依賴的蛋白酶體降解系統(tǒng)(UPS)的異常與蛋白質(zhì)聚集體的形成緊密相關(guān)從而參與神經(jīng)退行性病變（圖5）。
1.泛素化修飾與帕金森
路易氏小體(Lewy bodies)，主要由a-突觸核蛋白組成的蛋白質(zhì)聚集體，是帕金森氏病的診斷特征，大多數(shù)的路易氏小體中的a-突觸核蛋白都處于單泛素化或雙泛素化修飾的狀態(tài)下。在培養(yǎng)的多巴胺能細(xì)胞中，泛素化似乎能增加蛋白質(zhì)聚集程度與a-突觸核蛋白的神經(jīng)毒性。但泛素化的效果具有位點(diǎn)特異性，不同賴氨酸位點(diǎn)的泛素化可以顯著增強(qiáng)或者抑制原纖維的形成。
2.泛素化修飾與阿爾茨海默病
神經(jīng)元胞外的b-淀粉樣蛋白斑和胞內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)是阿爾茨海默氏病的病理特征之一，而二者正是由高度磷酸化與泛素化的tau蛋白組成的蛋白質(zhì)聚集體。從阿爾茨海默氏病患者的腦組織標(biāo)本與tau蛋白病變的小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，UPS效率的降低以及受到抑制的自噬-溶酶體通路與tau在突觸末端的異常累積明顯正相關(guān)。
小結(jié)
小編對(duì)泛素化的介紹暫時(shí)到這了，既然它最近這么有趣，與之相關(guān)的調(diào)控又重要，小編已經(jīng)為大家準(zhǔn)備了泛素化熱點(diǎn)相關(guān)的個(gè)性化課題設(shè)計(jì)，大家能關(guān)注到，最近生信熱點(diǎn)是做一個(gè)少一個(gè)了，感興趣的掃碼先看~
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