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腫瘤微環(huán)境在腫瘤進(jìn)展、免疫逃逸和免疫治療應(yīng)答中起著重要作用。最近的研究表明，鐵死亡在腫瘤的促進(jìn)和抑制中發(fā)揮著雙重作用，并影響化療、放療和免疫治療的療效。鐵死亡是一種鐵依賴的細(xì)胞死亡，其特征是細(xì)胞內(nèi)活性氧的積累。這一過(guò)程依賴于腫瘤微環(huán)境中損傷相關(guān)分子模式的釋放和由鐵死亡細(xì)胞損傷引發(fā)的免疫反應(yīng)。調(diào)控鐵死亡可以抑制多種癌癥的細(xì)胞遷移、侵襲和增殖。今天要跟大家分享的這篇文章于今年4月發(fā)表在Frontiers in Immunology（IF=7.561）。
Identification and Validation in a Novel Quantification System of Ferroptosis Patterns for the Prediction of Prognosis and Immunotherapy Response in Leftand Right-Sided Colon Cancer
一種旨在預(yù)測(cè)左右側(cè)結(jié)腸癌預(yù)后和免疫治療反應(yīng)的新型鐵死亡模式定量系統(tǒng)的鑒定和驗(yàn)證
背景
結(jié)腸癌是一種常見(jiàn)的胃腸道惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于胃癌和食管癌，并與高死亡率相關(guān)。全球每年約有90萬(wàn)人死于結(jié)腸癌，約占癌癥相關(guān)死亡總數(shù)的10%。根據(jù)結(jié)腸的解剖結(jié)構(gòu)，結(jié)腸癌可分為左側(cè)或右側(cè)結(jié)腸癌。既往研究表明，原發(fā)腫瘤部位是結(jié)腸癌的獨(dú)立預(yù)后因素，可作為制定治療策略的基礎(chǔ)。因此，了解左側(cè)和右側(cè)結(jié)腸癌之間的細(xì)胞和分子生物學(xué)機(jī)制是推進(jìn)腫瘤治療的關(guān)鍵。本研究旨在建立一個(gè)新的量化系統(tǒng)的鐵死亡模式和全面分析鐵死亡評(píng)分（FS）和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)（ICI）特征、腫瘤突變負(fù)荷、預(yù)后和治療敏感性在左側(cè)和右側(cè)結(jié)腸癌。本研究揭示了對(duì)鐵死亡亞型的評(píng)估將有助于深入了解左側(cè)和右側(cè)結(jié)腸癌的異質(zhì)性。鐵死亡模式的定量在預(yù)測(cè)ICI特征、預(yù)后和個(gè)體化免疫治療策略中發(fā)揮了不可忽視的作用。
結(jié)果
1.左側(cè)結(jié)腸癌和右側(cè)結(jié)腸癌中鐵死亡相關(guān)基因的遺傳變異
鐵死亡相關(guān)基因（FRGs）在左側(cè)結(jié)腸癌（LCC）和右側(cè)結(jié)腸癌（RCC）中有普遍的CNV改變，并且大多數(shù)都集中在拷貝數(shù)的缺失上，而近一半的FRGs的CNV擴(kuò)增頻率更高（圖1A）。在399個(gè)樣本中，有297個(gè)攜帶FRG突變，突變頻率為74.44%。其中，TP53的突變頻率最高（圖1B）。為了確定上述遺傳變異是否影響LCC和RCC中mRNA的表達(dá)，作者分析了正常組織和腫瘤組織中mRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)CNV可能介導(dǎo)了FRG表達(dá)的差異。與正常組織相比，擴(kuò)增頻率較高的腫瘤組織中FRGs的表達(dá)顯著增加，反之亦然（圖2D）。此外，F(xiàn)RG在正常組織和腫瘤組織中的表達(dá)具有高度異質(zhì)性，說(shuō)明FRG的差異表達(dá)在LCC和RCC的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。
2.鐵死亡亞型具有獨(dú)特的免疫浸潤(rùn)特性和生物學(xué)行為
具有相同預(yù)后影響的FRG之間存在顯著的正相關(guān)；預(yù)后有利的FRGs與不良的FRGs之間存在顯著的負(fù)相關(guān)（圖2A）。將樣本基于不同F(xiàn)RG表達(dá)模式的進(jìn)行聚類分析，確定了2個(gè)與鐵死亡相關(guān)的表型（圖2B）。預(yù)后分析顯示，與鐵死亡B相比，鐵死亡A的預(yù)后更好（圖2C），且FRGs在兩個(gè)亞型中存在差異表達(dá)（圖2D）。鐵死亡亞型間存在顯著的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)差異（圖2E）。GSVA分析結(jié)果顯示，腫瘤干細(xì)胞和基質(zhì)相關(guān)信號(hào)在鐵死亡B中顯著富集，這些信號(hào)包括非典型的Wnt信號(hào)通路、Hedgehog信號(hào)通路、TGF-β信號(hào)通路和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）受體相互作用（圖2F和G）。
3.鐵死亡表型相關(guān)的差異表達(dá)基因聚類患者更穩(wěn)定地量化鐵死亡模式，以更好地預(yù)測(cè)預(yù)后
為了研究每個(gè)鐵死亡表型的潛在生物學(xué)行為，作者進(jìn)一步將樣本分為三個(gè)與死亡表型相關(guān)的DEG聚類表型（圖3A）。其中，A基因簇中的患者預(yù)后最好（圖3B）?；虼谹的患者多來(lái)自于鐵死亡A表型，而基因簇B和C的患者預(yù)后相對(duì)較差的患者屬于鐵死亡B表型（圖3C）。在不同的基因簇中，F(xiàn)RG的表達(dá)存在顯著差異（圖3D）。作者使用PCA來(lái)量化LCCs和RCCs中的鐵死亡模式，并定義為FS。接下來(lái)，將所有患者分為HSG和LSG，評(píng)估了FS在預(yù)測(cè)預(yù)后中的價(jià)值。與HSG組患者相比，LSG組患者的預(yù)后更好（圖3E-I和K-L）。由于DEGs在免疫相關(guān)通路中顯著富集，作者探索了FS和ICI之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)FS與大多數(shù)浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞呈顯著正相關(guān)（圖3J）。
4.鐵死亡評(píng)分與腫瘤突變負(fù)荷和基因組不穩(wěn)定性顯著相關(guān)
HSG中的TMB顯著高于LSG中的TMB（圖4A）。FS和TMB之間存在正相關(guān)關(guān)系（圖4B）。不同MSI分子亞型之間的FS有顯著差異。MSI-H亞型的中位FS顯著高于其他兩個(gè)亞型MSS和MSI-L（圖4C）。HSG中較大一部分患者屬于MSI-H亞型，預(yù)后較差，而LSG中幾乎所有患者都屬于MSS和MSI-L亞型，預(yù)后較好（圖4D）。高TMB組和低TMB組患者的預(yù)后有顯著性差異（圖4E）。進(jìn)一步，低FS和低TMB聯(lián)合治療的患者表現(xiàn)出很大的生存優(yōu)勢(shì)（圖4F），且HSG中這些基因的突變頻率普遍高于LSG中（圖4G，H）。
5.鐵死亡評(píng)分在預(yù)測(cè)免疫治療療效方面有很大的潛力
HSG與LSG間具有顯著的耐藥差異（圖5A-G）。對(duì)于免疫抑制檢查點(diǎn)基因，HSG中免疫抑制檢查點(diǎn)基因的表達(dá)均高于LSG（圖5H-M）。此外，F(xiàn)S在預(yù)后和免疫治療療效方面展示出更大的預(yù)測(cè)潛力（圖6）。
6.根據(jù)鐵死亡評(píng)分，確定ALOX5為預(yù)后關(guān)鍵基因
為了進(jìn)一步分析關(guān)鍵基因，作者利用WGCNA構(gòu)建了一個(gè)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，以識(shí)別與FS相關(guān)性最高的模塊（圖7A-D）。最終識(shí)別到ALOX5，并且在蛋白水平， ALOX5在腫瘤組織中的表達(dá)明顯高于正常組織（圖7E），ALOX5的高表達(dá)均與不良預(yù)后相關(guān)（圖7F和G）。
小結(jié)
本研究全面探討了結(jié)腸癌中鐵死亡與ICI之間的關(guān)系。鐵死亡亞型的鑒定將有助于深入了解左右結(jié)腸癌的異質(zhì)性，建立了一個(gè)量化鐵死亡模式的系統(tǒng)，可以作為預(yù)測(cè)預(yù)后和免疫治療反應(yīng)的有效生物標(biāo)志物。鑒定的關(guān)鍵基因ALOX5也表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)能力。該研究為鑒定鐵死亡免疫表型、預(yù)測(cè)預(yù)后以及在結(jié)腸癌中提供個(gè)體化免疫治療提供了一種新工具。
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