掃碼聯(lián)系客服
大家好，今天給大家分享的是2022年6月份發(fā)表在Nature Medicine（IF=87.2）的文章。本文是由多個(gè)重點(diǎn)血液病研究中心的研究者集思廣益，闡述了白血病異質(zhì)性和預(yù)測藥物反應(yīng)之間的相關(guān)性。
A cellular hierarchy framework for understanding heterogeneity and predicting drug response in acute myeloid leukemia
理解急性髓系白血病異質(zhì)性和預(yù)測藥物反應(yīng)的細(xì)胞層次框架
研究背景：急性髓性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是一種破壞性疾病，其特征是患者間和患者中廣泛異質(zhì)性。預(yù)后不佳的原因是首次化療耐藥和獲得緩解的患者高復(fù)發(fā)率，這凸顯了普通化療對治療大多數(shù)AML存在不足。最近，許多針對不同細(xì)胞機(jī)制的新療法已獲批或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，為化療提供了替代方案。然而，患者對這些新療法的反應(yīng)也是不同的，缺乏為每個(gè)患者選擇最佳療法的可靠方法。前期很多研究形成了AML是由罕見白血病干細(xì)胞（LSCs）維持的證據(jù)。自那以后，LSCs被證明可介導(dǎo)復(fù)發(fā)，基于LSCs的基因表達(dá)干性已成為化療預(yù)后預(yù)測因子。雖然LSCs是一個(gè)重要治療靶點(diǎn)，但該模型在治療選擇方面提供了有限指導(dǎo)。長期以來，癌癥一直被認(rèn)為是正常組織發(fā)育的縮影，而AML是研究的最好的癌癥系統(tǒng)，在這個(gè)系統(tǒng)中，白血病細(xì)胞被認(rèn)為是一個(gè)類似于正常血液發(fā)育的層級。AML中細(xì)胞層次以不同方式扭曲，這取決于它們基因改變和細(xì)胞起源。每個(gè)患者白血病細(xì)胞組成可能反映了疾病LSCs上特定突變的功能后果。因此，對白血病層次的探究可能為整合AML遺傳和干細(xì)胞模型提供了一個(gè)潛在機(jī)會。單細(xì)胞RNA測序（Single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）已成為解剖細(xì)胞層次結(jié)構(gòu)的有力工具。在這項(xiàng)研究中，使用不同AML干細(xì)胞、祖細(xì)胞和成熟細(xì)胞類型的單細(xì)胞圖譜，通過在AML轉(zhuǎn)錄組上的基因表達(dá)反卷積，對1000多名AML患者的細(xì)胞層次結(jié)構(gòu)進(jìn)行了描述。這種描述AML異質(zhì)性的方法使AML基因組和干細(xì)胞模型得以整合，從而為理解疾病生物學(xué)和預(yù)測藥物反應(yīng)提供了一個(gè)新框架。
摘要：AML治療前景正在發(fā)生變化，較有前途的治療方法進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化，但患者反應(yīng)仍不一致，缺乏針對特定治療的生物標(biāo)志物。為了了解疾病異質(zhì)性與治療反應(yīng)之間的聯(lián)系，作者使用白血病干細(xì)胞、祖細(xì)胞和成熟細(xì)胞類型的單細(xì)胞圖譜，通過反卷積方法，從1000多名患者轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中確定了白血病細(xì)胞層次結(jié)構(gòu)。白血病等級組成與功能、基因組和臨床特性相關(guān)，共聚合為四個(gè)總體級別，跨越原始、成熟、GMP和中級。關(guān)鍵的是，沿著原始與GMP軸或原始與成熟軸層次組成變化分別與化療反應(yīng)或靶向治療藥物敏感性相關(guān)。來自原始和成熟軸的7個(gè)基因生物標(biāo)志物與105種藥物反應(yīng)相關(guān)。細(xì)胞層次構(gòu)成為理解AML疾病生物學(xué)和推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了一個(gè)新框架。
結(jié)果：
1.白血病干細(xì)胞和祖細(xì)胞的異質(zhì)性。
作為揭示AML中細(xì)胞層次結(jié)構(gòu)的第一步，作者重新分析了12名診斷為AML的13653個(gè)細(xì)胞scRNA-seq，重點(diǎn)關(guān)注原始干細(xì)胞和祖細(xì)胞群（白血病干細(xì)胞和祖細(xì)胞（leukemia stem and progenitor cells，LSPCs））。作者先前確定了兩種正常人類造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組群體：一種是轉(zhuǎn)錄組多樣性低的深度靜止群體，另一種是CDK6表達(dá)較高的較淺靜止?fàn)顟B(tài)。作者對LSPCs進(jìn)行分析確定了12例患者共屬于3個(gè)不同亞群（圖1a）。一個(gè)亞群轉(zhuǎn)錄組多樣性較低，在核心LSC程序中富集，但在其他方面表現(xiàn)為不活躍，將這個(gè)亞群命名為靜止LSPC。第二個(gè)亞群CDK6和E2F3靶點(diǎn)富集，提示細(xì)胞周期啟動以及炎癥特征提示骨髓分化啟動，將這個(gè)亞群命名為Primed LSPC。第三亞群表現(xiàn)為富集CTCF靶點(diǎn)提示干細(xì)胞激活和廣泛富集E2F靶點(diǎn)表明細(xì)胞周期進(jìn)展（圖1b）。接下來作者試圖了解這些已定義的AML細(xì)胞群及其組織層次是如何與AML功能、生物學(xué)和臨床特性相關(guān)的。使用基因表達(dá)反卷積從AML轉(zhuǎn)錄組推斷白血病等級組成（圖1c）。因此，作者對先前通過微陣列評估的111個(gè)AML片段進(jìn)行RNA-seq，其中通過異種移植確定了LSC活性，并應(yīng)用反卷積確定每個(gè)片段細(xì)胞類型組成（圖1d）。靜止LSPC和啟動LSPC的LSC+組分高度富集，而循環(huán)LSPC則不富集（圖1e）。相反，單核樣細(xì)胞LSC-組分高度富集（圖1e）。鑒于免疫表型不能一致性預(yù)測LSC活性，作者通過訓(xùn)練分類器預(yù)測AML分型中基于細(xì)胞類型組成和CD34/CD38狀態(tài)的LSC活性，從而將反卷積與免疫表型進(jìn)行比較。在免疫表型上訓(xùn)練分類器始終優(yōu)于在白血病細(xì)胞組成上，甚至優(yōu)于以靜態(tài)LSPC豐度作為單一變量訓(xùn)練模型（圖1f）。最后，在一個(gè)獨(dú)立大量AML樣本數(shù)據(jù)集中，通過限制性稀釋分析評估發(fā)現(xiàn)，靜止LSPC與高LSC頻率相關(guān)（圖1g）。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)錄組LSPC狀態(tài)和位于白血病細(xì)胞等級頂端的功能性LSCs之間建立了一種新聯(lián)系，表明LSC活性可以通過患者等級反卷積推斷出來。
圖1 scRNA-seq中LSPC的功能意義。a，4163個(gè)AML LSPCs圖。b，TF在每種白血病細(xì)胞類型中的調(diào)節(jié)活性。c，來自scRNA-seq參考特征AML反卷積方法示意圖。d，評估來自scRNA-seq的AML細(xì)胞狀態(tài)與功能性LSC活性之間關(guān)系的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。e，72個(gè)LSC+和38個(gè)LSC? AML片段的白血病細(xì)胞類型富集。f，預(yù)測110個(gè)已排序的AML組分中功能性LSC活性的RF分類器模型性能。g，在Pabst等人定義的低、中和高LSC頻率的患者樣本中，靜止LSPC的相對豐度。
2.層次組成與AML基因組學(xué)相關(guān)。
維持患者AML的LSCs分化特性反映在它們細(xì)胞組成中。為了研究這些層次如何在患者樣本中變化，以及它們?nèi)绾闻cAML分子和臨床特征相關(guān)，應(yīng)用反卷積方法，從癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）、BEAT-AML和白血病基因隊(duì)列的864例患者樣本中推斷7種白血病細(xì)胞類型和7種非白血病免疫群體豐富度。基于患者白血病細(xì)胞層次結(jié)構(gòu)聚類發(fā)現(xiàn)顯示四種不同亞型：原始（淺層，LSPC富集），成熟（陡峭層，富集成熟單核樣和cDC樣細(xì)胞），GMP（以GMP樣細(xì)胞為主）和中間（均衡分布）（圖2a-c）。患者層次是沿著兩個(gè)主成分分離的：PC1，跨越從原始到GMP的連續(xù)統(tǒng)一體；PC2，跨越原始到成熟（圖2a）。由細(xì)胞遺傳學(xué)改變產(chǎn)生的層次結(jié)構(gòu)主要沿著原體與GMP軸分離PC1，其中，不利的細(xì)胞遺傳學(xué)改變產(chǎn)生原始層次，有利的細(xì)胞遺傳學(xué)改變產(chǎn)生GMP優(yōu)勢層次（圖2d）。由基因驅(qū)動突變及其組合產(chǎn)生的細(xì)胞層次結(jié)構(gòu)主要沿著原始軸與成熟軸PC2分離，反映了它們對AML分化程度的影響（圖2e）。與觀察到的有利和不利細(xì)胞遺傳學(xué)相關(guān)，不同等級亞型患者生存結(jié)果也不同，其中原始等級與較差結(jié)果相關(guān)，而GMP優(yōu)勢等級與較好結(jié)果相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，通過分層組成描述AML患者間異質(zhì)性可以捕獲并潛在整合AML異質(zhì)性基因組和干細(xì)胞模型?，F(xiàn)有AML預(yù)后評分與這一特定軸相關(guān)，指出了決定分層組成的生物學(xué)特性的重要性。
圖2 AML層次組成與基因組學(xué)和生存率相關(guān)。a，基于其細(xì)胞層次的結(jié)構(gòu)組成，對864例來自TCGA、BEAT-AML和白細(xì)胞基因隊(duì)列的AML患者進(jìn)行PCA分析。b，每個(gè)患者中每種白血病細(xì)胞類型的相對豐度。c，描述原始、GMP和成熟層次結(jié)構(gòu)的細(xì)胞組成。d，沿著原始-GMP軸（PC1）描述細(xì)胞遺傳群的密度圖。細(xì)胞遺傳學(xué)改變以預(yù)后意義著色，其中紅色表示預(yù)后不良，綠色表示預(yù)后良好。e，沿著原始與成熟軸（PC2）描述常見驅(qū)動突變組合的密度圖。f，TCGA和BEAT-AML隊(duì)列中AML分級亞型的總生存期結(jié)果。g，針對三個(gè)患者隊(duì)列中每種AML分級亞型的單變量和成對HRs。
3.診斷與復(fù)發(fā)之間的層次結(jié)構(gòu)變化。
鑒于在AML中觀察到分級組成和臨床結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)，作者考慮這些分級組成是否隨著疾病發(fā)展而演變。為了了解AML分級在疾病發(fā)展過程中的變化，作者對從四個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中收集的診斷和誘導(dǎo)化療后復(fù)發(fā)的44對AML樣本進(jìn)行反卷積分析（圖3a）。在診斷時(shí)，患者表現(xiàn)出不同層次組成，但由于復(fù)發(fā)，大多數(shù)患者原始LSPC顯著增加，特別是靜止LSPC（圖3c）。為了在單細(xì)胞水平上驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，作者分析了8例復(fù)發(fā)AML患者的scRNA-seq數(shù)據(jù)，并觀察到與12例診斷性AML樣本的scRNA-seq數(shù)據(jù)相比，都存在一致較高的LSPC豐度（圖3d）。盡管復(fù)發(fā)時(shí)LSPC擴(kuò)張與先前功能性異種移植研究一致，為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，作者還評估了來自分子特征數(shù)據(jù)庫（Molecular Signatures Database，MSigDB）的12441個(gè)生物特征，涵蓋生物途徑、免疫過程和癌癥/AML特異性基因集，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)總LSPC的富集比來自MSigDB的頂級特征顯著兩個(gè)數(shù)量級（圖3e）。從診斷到復(fù)發(fā)這些細(xì)胞組成變化也有助于了解AML的克隆進(jìn)化模式。例如，在NPM1突變AML中，FLT3-ITD改變在復(fù)發(fā)時(shí)反復(fù)獲得，而NRAS和FLT3-TKD的改變在復(fù)發(fā)時(shí)反復(fù)丟失。事實(shí)上，帶有NPM1c的FLT3-ITD產(chǎn)生了原始層次結(jié)構(gòu)（圖3f），而帶有NPM1c突變NRAS或FLT3-TKD產(chǎn)生了成熟層次結(jié)構(gòu)（圖3g）。對于分析的其中一個(gè)患者子集，從診斷到復(fù)發(fā)的層次組成變化與克隆進(jìn)化模式一致（圖3h）。在沒有明顯遺傳變化的情況下發(fā)生了等級結(jié)構(gòu)變化，這可能是由于非遺傳進(jìn)化模式（圖3i）?？傊芯拷Y(jié)果確立了LSPC擴(kuò)張是AML化療后復(fù)發(fā)的不同進(jìn)化路徑的共同標(biāo)志。
圖3 從診斷到復(fù)發(fā)的層次結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變。a，來自4個(gè)獨(dú)立隊(duì)列的44個(gè)配對AML樣本從診斷到復(fù)發(fā)層次組成轉(zhuǎn)變。b，描述從診斷到復(fù)發(fā)層次亞型分布圖。c，44對診斷和復(fù)發(fā)患者之間白血病細(xì)胞類型豐度變化，包括總LSPC豐度。d，12個(gè)診斷性AMLs的scRNA-seq，與8個(gè)復(fù)發(fā)性AMLs的scRNA-seq比較。e，對照MSigDB中的12441個(gè)特征，對從診斷到復(fù)發(fā)層次結(jié)構(gòu)變化的顯著性和量級進(jìn)行分析。f，伴有NPM1c+FLT3-ITD改變的患者復(fù)發(fā)時(shí)擴(kuò)大。g，同時(shí)發(fā)生NPM1c+NRAS或NPM1c+FLT3-TKD改變的患者，復(fù)發(fā)時(shí)丟失。h，i，從診斷到復(fù)發(fā)克隆和細(xì)胞類型組成變化?？寺〗M成和細(xì)胞類型組成發(fā)生一致變化患者（h），以及細(xì)胞類型組成發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化的患者（i），與已知驅(qū)動突變相比，克隆組成檢測到的變化極小。
4.原始和成熟軸捕獲體外藥物敏感性。
已經(jīng)證明化療后生存結(jié)果與層次組成（即原始與GMP軸）有關(guān)，作者考慮具有不同細(xì)胞組成的AML樣本對新研究療法的脆弱性是否不同。來自兩個(gè)公共數(shù)據(jù)集的體外藥敏數(shù)據(jù)與細(xì)胞類型豐度整合，生成每種白血病細(xì)胞類型的藥敏概況（圖4a）。這揭示了原始細(xì)胞和成熟細(xì)胞之間藥物反應(yīng)的巨大差異，藥物反應(yīng)分離主要發(fā)生在原始和成熟軸上，其中PC2顯著相關(guān)，對37種BEAT-AML篩查藥物和64種單獨(dú)篩查藥物均有應(yīng)答（圖4b）。通過LASSO回歸對PC2上LSC17基因進(jìn)行再訓(xùn)練，確定一個(gè)7基因譜系分類亞評分（圖4c）。在驗(yàn)證隊(duì)列中，LinClass-7與PC2相關(guān)性良好，并與33種BEAT-AML藥物以及Lee等人的72種藥物敏感性顯著相關(guān)（圖4d），每種藥物靶點(diǎn)都是原始細(xì)胞或成熟細(xì)胞（圖4e）。相比之下，LinClass-7高（原始>成熟）AML患者從吉妥珠單抗中沒有獲得明顯生存好處（圖4f）。值得注意的是，作者觀察到吉妥珠單抗靶蛋白CD33表達(dá)水平與LinClass-7（圖4g）或PC之間沒有關(guān)聯(lián)，并發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者無論哪種層次亞型都表達(dá)CD33+（圖4h）。總之，數(shù)據(jù)證明了一個(gè)概念，即基因表達(dá)評分很容易生成捕獲白血病層次組成的變化軸，這些可能代表對非化療藥物反應(yīng)的強(qiáng)大生物標(biāo)志物。它們也是為數(shù)不多的可廣泛應(yīng)用于成人和兒童AML的生物標(biāo)志物之一。
圖4 AML分級組成是靶向治療反應(yīng)的決定因素。a，在202例BEAT-AML患者樣本中，細(xì)胞類型豐度和體外藥物敏感性之間的相關(guān)性。b，原始軸與成熟軸（PC2）之間的相關(guān)性，與BEAT-AML篩查體外藥物敏感性相關(guān)，識別出優(yōu)先靶向原始或成熟AML細(xì)胞的藥物。c，LinClass-7捕獲原始與成熟軸。d，與LinClass-7的相關(guān)性確定靶向BEAT-AML原始細(xì)胞或成熟細(xì)胞的藥物以及單獨(dú)原發(fā)性AML藥物篩查。e，對于BCL2抑制劑維奈托克、低甲基化試劑阿扎胞苷、MEK抑制劑司美替尼和MTOR抑制劑依維莫司，LinClass-7高AMLs和低AMLs的藥物敏感性。f，ALFA-0701試驗(yàn)亞組評估吉妥珠單抗。g，在23例多倫多PMH AML患者中，通過Pearson相關(guān)性評估LinClass-7與CD33之間缺乏相關(guān)性。h，151例TCGA患者CD33陽性率。
5.AML分級框架指導(dǎo)臨床前藥物研究。
為了了解藥物治療如何影響細(xì)胞組成，作者從Gene Expression Omnibus（GEO）和ArrayExpress的43個(gè)數(shù)據(jù)集中提取RNA-seq數(shù)據(jù)，對藥物治療前后測序的人類AML細(xì)胞進(jìn)行反卷積（圖5a，b）。UMAP顯示藥物治療后細(xì)胞組成變化，并根據(jù)其誘導(dǎo)變化對治療進(jìn)行聚類分析（圖5c，d）。在153種處理?xiàng)l件下，125種導(dǎo)致細(xì)胞類型組成發(fā)生顯著變化。77個(gè)處理?xiàng)l件導(dǎo)致PC2顯著增加，這可能反映了分化，但大多數(shù)處理導(dǎo)致了GMP樣母細(xì)胞耗盡，少數(shù)處理導(dǎo)致更原始的靜態(tài)LSPC或啟動LSPC群體耗盡（圖5d）。例如，ATRA誘導(dǎo)的分化主要來自GMP樣細(xì)胞（圖5e）。相反，DHODH抑制劑布喹那誘導(dǎo)的分化伴隨著靜止LSPC豐度而降低，這表明該藥物可能更好地耗盡干細(xì)胞庫（圖5e）。塞利尼索一種靶向核輸出蛋白XPO1的藥物（圖5f）。在單細(xì)胞水平，XPO1表達(dá)和核輸出過程在cycle LSPC群中富集（圖5g），該細(xì)胞群豐度與BEAT-AML篩選的體外塞利尼索敏感性相關(guān)（圖5h）。值得注意的是，在不同遺傳背景下，用塞利尼索處理原發(fā)性AML樣本會導(dǎo)致體內(nèi)外循環(huán)LSPC群耗盡（圖5i，j）。總之，這些數(shù)據(jù)闡明藥物治療后細(xì)胞組成的變化，并為臨床前設(shè)置候選藥物優(yōu)先級提供了功能相關(guān)解讀。
接下來的問題是：如何在更接近臨床轉(zhuǎn)化的臨床前研究中使用層次分級，例如在體內(nèi)藥物反應(yīng)背景下。作者使用了兩種藥物患者源性異種移植（patient-derived xenograft，PDX）反應(yīng)數(shù)據(jù)：菲卓替尼（一種已批準(zhǔn)的用于骨髓增生性腫瘤的JAK2抑制劑）和CC-90009（一種誘導(dǎo)小腦介導(dǎo)的GSPT1降解的免疫調(diào)節(jié)劑）。在658例接受藥物治療或?qū)φ誔DX接受者中，AML樣本接受治療。來自異種移植前原發(fā)患者樣本的反卷積RNA-seq根據(jù)層次組成進(jìn)行聚類，分為原始、中間/GMP或成熟（圖6a，b）。菲卓替尼主要靶點(diǎn)JAK2主要在單核細(xì)胞樣和cDC樣細(xì)胞中表達(dá)（圖6c）。反過來，這些成熟細(xì)胞在菲卓替尼體內(nèi)反應(yīng)良好的患者樣本中富集（圖6d）。對菲卓替尼反應(yīng)的亞組分析顯示，在成熟層次AMLs中有效率較高，而在其他層次亞型AMLs中有效率較低（圖6e）。CC-90009靶蛋白GSPT1在循環(huán)LSPC和GMP樣細(xì)胞中高表達(dá)（圖6f）。反應(yīng)者中GMP樣細(xì)胞擴(kuò)增，而部分反應(yīng)者和無反應(yīng)者中靜止LSPCs擴(kuò)增（圖6g）。亞組分析顯示CC-90009對成熟和中間/GMP層次的AMLs有較高療效。相比之下，具有Primitive層次結(jié)構(gòu)的小鼠異質(zhì)性反應(yīng)率為40%（圖6h）。為了更好地理解患者樣本對菲卓替尼和CC-90009異質(zhì)反應(yīng)，比較了菲卓替尼和CC-90009治療條件下有反應(yīng)和無反應(yīng)的AML樣本基因組特征。在原始AML層次中，NPM1c突變與菲卓替尼良好反應(yīng)和CC-90009不良反應(yīng)相關(guān)，而缺乏NPM1c突變的原始AML表現(xiàn)出CC-90009良好反應(yīng)和菲卓替尼不良反應(yīng)（圖6e，h）。因此，來自8例具有不同層次組成的AML患者PDX異種移植模型分別接受兩種藥物單獨(dú)或聯(lián)合治療。盡管對單一藥物反應(yīng)各不相同，但8例患者中有7例PDXs對聯(lián)合治療和消除白血病完全有效（圖6i）?？偟膩碚f，在PDX模型中，對菲卓替尼、CC-90009和聯(lián)合治療的應(yīng)答均與層次組成顯著相關(guān)（圖6j）。這些數(shù)據(jù)表明，通過等級組成對AML進(jìn)行分層可以幫助確定可能從特定治療中受益的患者樣本，同時(shí)也為基于等級靶向顯示互補(bǔ)性藥物配對設(shè)計(jì)聯(lián)合方案提供了證明。
圖5 藥物治療后細(xì)胞組成變化。a，從文獻(xiàn)中重新分析臨床前的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。b、再分析方法示意圖。c，根據(jù)細(xì)胞類型組成變化對藥物治療進(jìn)行聚類。d，描述每個(gè)簇內(nèi)藥物治療后細(xì)胞類型組成變化熱圖。e，針對特定過程藥物治療的例子以及治療后每種細(xì)胞類型豐度的變化。f，體外塞利尼索處理NPM1突變AMLs后細(xì)胞組成的變化。g，XPO1（塞利尼索的靶點(diǎn)）及其相關(guān)基因和通路在scRNA-seq的AML blast亞群中的平均表達(dá)量。h，在202例有塞利尼索敏感性報(bào)道的BEAT-AML診斷樣本中，40例細(xì)胞類型豐度與體外藥物敏感性之間的相關(guān)性。i，體外用DMSO對照或塞利尼索處理的三個(gè)AML原始樣本LSPC-Cycle豐度。j，在體內(nèi)用DMSO對照或塞利尼索處理的三個(gè)原發(fā)性AML樣品中LSPC-Cycle豐度。
圖6 基于層次分層預(yù)測體內(nèi)對菲卓替尼和CC-90009的反應(yīng)。a，在PDX模型中評估AML層次組成與藥物反應(yīng)之間關(guān)系的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。b，在體內(nèi)藥物治療前原發(fā)患者樣本的層次組成。c，菲卓替尼靶點(diǎn)JAK2在scRNA-seq AML blast亞群中表達(dá)。d，對菲卓替尼有反應(yīng)者和部分/無反應(yīng)者之間細(xì)胞類型豐度的差異。e，按白血病等級亞型分層分析菲卓替尼異種移植反應(yīng)。f，CC-90009靶點(diǎn)GSPT1在scRNA-seq AML blast亞群中表達(dá)。g，CC-90009反應(yīng)者和部分/無反應(yīng)者之間細(xì)胞類型豐度的差異。h，按白血病等級亞型分層分析CC-90009的異種移植反應(yīng)。i，按等級分層分析菲卓替尼+CC-90009聯(lián)合治療的反應(yīng)。j，菲卓替尼、CC-90009及聯(lián)合治療異種移植AML患者的體內(nèi)療效。
結(jié)論：總的來說文章研究表明，專注于每個(gè)白血病患者細(xì)胞層次結(jié)構(gòu)組成的生物標(biāo)記物具有強(qiáng)大潛力來指導(dǎo)這些療法的開發(fā)和選擇，從而為AML精準(zhǔn)醫(yī)療框架奠定基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)：Zeng A G X, Bansal S, Jin L, et al. A cellular hierarchy framework for understanding heterogeneity and predicting drug response in acute myeloid leukemia[J]. Nat Med. 2022,28(6):1212-1223.
