掃碼聯(lián)系客服
如何從患者的臨床數(shù)據(jù)入手進(jìn)行生信分析？今天小編和大家分享的一篇今年11月剛剛發(fā)表在Nat Commun（IF：17.694）雜志上的文章就給出了答案。由于青少年和青年中癌癥具有很高的發(fā)病率及死亡率，但其生物學(xué)基礎(chǔ)尚不完全清楚，因此這篇文章就從患者年齡數(shù)據(jù)入手，進(jìn)行了一系列基因及臨床分組分析。文章條理清晰，內(nèi)容豐富，而且這種從患者臨床表型入手的生信分析思路也十分值得我們參考學(xué)習(xí)，長話短說，現(xiàn)在就讓小編帶大家一睹為快吧。
Genomic disparities between cancers in adolescent and young adults and in older adults
癌癥在青少年、青年和老年人中的基因組差異
一．文章背景
如今研究發(fā)現(xiàn)在美國每年青少年和青年人（adolescents and young adults，AYA；15-39歲）中約有89000人受到癌癥影響，而老年人（ older adults，OA；>39歲）的發(fā)病率約為5%，比兒童（0-14歲）高8倍。此外，在過去的30年里，AYA患者的生存率幾乎沒有任何改善，而兒童和老年人的生存卻有了顯著的提高。而且由于缺乏專門的AYA癌癥項(xiàng)目，許多研究將AYA患者與年幼的兒童或老年人分組，加之AYA患者參加臨床試驗(yàn)的人數(shù)也較少，因此人們對AYA相關(guān)的基因組改變?nèi)灾跎?。所以這篇文章就對癌癥的AYA和OA組進(jìn)行了系統(tǒng)性地比較。
二．文章摘要
文章分析了來自GENIE數(shù)據(jù)庫的臨床數(shù)據(jù)及基因組數(shù)據(jù)，對超過10萬例AYA和OA癌癥患者進(jìn)行了分析，并比較了AYA和OA組之間的臨床和基因組差異。結(jié)果研究發(fā)現(xiàn)AYA和OA組癌癥患者在臨床表現(xiàn)上有顯著差異。此外，研究也發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)癌癥類型中，AYA組表現(xiàn)出較低的突變負(fù)荷和較少的基因組不穩(wěn)定性，這也導(dǎo)致大多數(shù)癌癥基因在AYA組中表現(xiàn)出較少的突變和拷貝數(shù)變化。然而，研究也發(fā)現(xiàn)CTNNB1和BRAF突變的比例在AYA組的多種癌癥類型中過高，且AYA組也表現(xiàn)出更多的驅(qū)動(dòng)基因融合。研究也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)組織學(xué)亞型是導(dǎo)致AYA和OA之間遺傳差異的一個(gè)重要因素。最后研究通過突變特征分析也發(fā)現(xiàn)AYA中內(nèi)源性突變過程較強(qiáng)，外源性突變過程較弱。
三．研究的主要內(nèi)容及結(jié)果
1. AYA 和 OA 癌癥的臨床差異
在文章的第一部分，作者首先對AYA和OA組癌癥患者的臨床差異進(jìn)行了介紹。研究納入了GENIE隊(duì)列的19種癌癥類型，分別為甲狀腺癌、腎細(xì)胞癌、黑素瘤、頭頸癌、食管胃癌、結(jié)腸直腸癌、白血病、肝膽的癌癥、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、生殖細(xì)胞瘤、原發(fā)不明的癌癥、軟組織肉瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌及子宮頸癌，并基于年齡分為AYA和OA組。研究發(fā)現(xiàn)除了乳腺癌、卵巢癌和宮頸癌（CESC）等與性別相關(guān)的癌癥類型外，AYA組中的甲狀腺癌（THCA）、腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、頭頸癌、食道胃癌和結(jié)腸直腸癌的女性比例更高 （圖1a），這表明性別與AYA患癌密切相關(guān)。進(jìn)一步作者也發(fā)現(xiàn)有八種癌癥類型在兩組間存在轉(zhuǎn)移比例差異（圖1b）。研究也觀察到，在AYA組中有9種癌癥表現(xiàn)出非西班牙裔亞裔患者顯著增加（圖1c），另有13種癌癥表現(xiàn)出非西班牙裔白人比例降低。接下來，作者比較了兩組的組織學(xué)亞型，將GENIE數(shù)據(jù)集中的19種癌癥進(jìn)一步劃分為371個(gè)亞型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了105種亞型在兩組間存在不同分布，表明AYA和OA在癌癥組織學(xué)上存在廣泛的差異。
2. AYA 和 OA組間的基因組差異
在這一部分文章對AYA和OA組癌癥之間的遺傳差異進(jìn)行了刻畫。研究比較了兩組患者的總體腫瘤突變負(fù)荷（TMB），共涉及16種癌癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AYA組的中位TMB比OA組低。此外，作者也觀察到兩組間有13種癌癥的TMB存在顯著差異。接下來作者使用Fisher’s檢驗(yàn)和logistic模型兩種方法識(shí)別出88個(gè)顯著的基因-癌癥對（gene-cancer），其中41對是兩種方法都識(shí)別到的。作者發(fā)現(xiàn)logistic模型確定的基因-癌癥對中，有25對的突變僅與AYA有關(guān)，其余的突變則除了AYA外，還與一個(gè)或多個(gè)其他因素有關(guān)。對于僅通過Fisher精確檢驗(yàn)確定的38個(gè)基因-癌癥對，作者發(fā)現(xiàn)有24對與組織學(xué)、性別和轉(zhuǎn)移狀態(tài)有關(guān)（圖2a，b），這些結(jié)果表明，組織學(xué)亞型在癌癥遺傳差異中起著重要作用。
3. AYA與OA組間基因表現(xiàn)出不同的突變率
接下來作者又對AYA及OA兩組間癌癥的基因突變頻率進(jìn)行了分析。這一部分作者重點(diǎn)研究了上述88對基因癌癥對，將在兩種或兩種以上癌癥類型中發(fā)現(xiàn)的顯著基因分為復(fù)發(fā)基因，反之為非復(fù)發(fā)基因（圖2 d）。作者發(fā)現(xiàn)大多數(shù)復(fù)發(fā)基因在AYA中表現(xiàn)出較低的突變率（圖2c），這與AYA整體較低的TMBs一致。接著作者也觀察到非復(fù)發(fā)基因在AYA中顯示出較低的突變率（圖2d）。研究也發(fā)現(xiàn)表觀遺傳修飾相關(guān)基因往往在AYA中表現(xiàn)出更多的突變。此外，由于作者在一些兒童癌癥中觀察到BRAF和H3F3A等基因的頻繁突變，因此作者研究了AYA中這些基因突變率的增加是否是它們在兒童癌癥中頻繁突變的延伸。作者以膠質(zhì)瘤為例對5個(gè)頻繁突變的膠質(zhì)瘤基因進(jìn)行了研究，結(jié)果作者發(fā)現(xiàn)從兒童到AYA再到OA，BRAF和H3F3A的突變率隨著患者年齡的增加不斷下降，然而，TP53、ATRX和IDH1卻與此相反，三者在AYA中突變率最高。這些結(jié)果表明，從遺傳學(xué)上講，AYA組不僅僅是兒童腫瘤的延伸。接下來作者使用TCGA數(shù)據(jù)集來對這些結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果TCGA數(shù)據(jù)再現(xiàn)了這些差異，支持了研究結(jié)果具有魯棒性。
4. AYA中存在TERT啟動(dòng)子突變
由于端粒酶對維持癌細(xì)胞的永生至關(guān)重要，因此在這一部分作者對編碼端粒酶相關(guān)亞基的TERT進(jìn)行了分析。由于AYA患者較年輕，因此AYA中的癌癥更有可能起源于端粒酶活性細(xì)胞，因此可能攜帶較少的TERT啟動(dòng)子（TERTp）突變。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，作者比較了15種癌癥類型中的TERTp突變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)黑色素瘤的TERTp突變率最高，其次是頭頸癌、膠質(zhì)瘤（圖2f）。接著作者對AYA及OA進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在測試的15種癌癥類型中，有5種表現(xiàn)出顯著差異，包括膠質(zhì)瘤、THCA、腎細(xì)胞癌、頭頸癌和卵巢癌。作者也發(fā)現(xiàn)AYA膠質(zhì)瘤有更多ATRX突變， ATRX是一種染色質(zhì)調(diào)控子，與端粒替代延長（ALT）有關(guān)。此外，作者構(gòu)建了一個(gè)邏輯回歸模型，考慮了AYA狀態(tài)、性別、組織亞型和轉(zhuǎn)移狀態(tài)等因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AYA與TERTp突變顯著相關(guān)。
5. AYA中的基因拷貝數(shù)分析
在這一部分作者對AYA中的基因拷貝數(shù)進(jìn)行了分析。作者計(jì)算了基因組不穩(wěn)定性（GI）分?jǐn)?shù)來研究受拷貝數(shù)變化影響的基因組的比例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在檢查的16種癌癥中，AYA和OA之間的GI評(píng)分有顯著差異（圖3a）。除BRCA外，其余均顯示AYA評(píng)分較低。為了了解AYA中BRCA的GI較高的原因，比較了AYA和OA之間的基因水平拷貝數(shù)變化，并在9種癌癥類型中識(shí)別了46對顯著的基因-癌癥對，其中包括32個(gè)擴(kuò)增和14個(gè)缺失（圖3b）。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)基因-癌癥對在膠質(zhì)瘤、BRCA和軟組織肉瘤的AYA中擴(kuò)增更頻繁，而OA中缺失更頻繁。作者觀察到在AYA BRCA中識(shí)別出超過半數(shù)在AYA中過度表達(dá)的擴(kuò)增基因（12/21），這些基因位于兩個(gè)擴(kuò)增子中，一個(gè)包含ERBB2和CDK12，另一個(gè)包含其余基因。第一個(gè)擴(kuò)增子與TP53突變同時(shí)發(fā)生，而第二個(gè)擴(kuò)增子與GATA3突變同時(shí)發(fā)生（圖3c）。
6. AYA與OA的基因融合比較
在這一部分對AYA與OA中的基因融合進(jìn)行了比較。作者首先檢查了復(fù)發(fā)融合的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了6對不同的融合-癌癥對（圖3d），其中5種在AYA中更為常見，包括軟組織肉瘤，非小細(xì)胞肺癌，THCA，以及膽管癌。接著為了評(píng)估這些融合的轉(zhuǎn)錄影響，作者使用TCGA數(shù)據(jù)比較了融合陽性和融合陰性腫瘤中參與融合的癌基因的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，癌基因在融合陽性腫瘤中高度表達(dá)。接著作者將分析擴(kuò)展到融合伴侶基因，并將分析限制在每個(gè)癌癥隊(duì)列中最低發(fā)生率為2%的基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了16對癌癥-基因?qū)Γ▓D3e），其中8對來自上述復(fù)發(fā)融合，且在這8對有4對更頻繁地出現(xiàn)在AYA中。
7. AYA中的超突變樣本與免疫應(yīng)答的關(guān)聯(lián)
在這一部分作者對AYA患者與ICB獲益的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了研究。作者使用MSK免疫治療隊(duì)列比較了接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的患者的總生存率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在泛癌中AYA的總生存率較低（圖4a）。此外，多因素分析在控制了癌癥類型、轉(zhuǎn)移狀態(tài)和性別后也對上述結(jié)果進(jìn)行了證實(shí)（圖4b）。作者推測AYA對ICIs反應(yīng)較差的部分原因可能是其腫瘤突變負(fù)荷（TMB）較低。研究認(rèn)為TMB越高的AYA患者反應(yīng)越好，因此接下來作者計(jì)算了突變密度（即每Mb編碼非同義突變的數(shù)量）來識(shí)別了超突變體。結(jié)果作者在AYA中識(shí)別出了340個(gè)超突變體，在OA中識(shí)別出了5632個(gè)超突變體。接著為了研究AYA中超突變體機(jī)制，研究使用deconstructSigs將它們的突變分配給Catalogue of Somatic Mutations in Cancer （COSMIC），結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究識(shí)別了一個(gè)顯性特征（圖4c）。接著作者發(fā)現(xiàn)遺傳缺陷導(dǎo)致的特征在AYA中比在OA中更常見（圖4d）。相比之下，與環(huán)境因素相關(guān)的特征在OA中更為頻繁。進(jìn)一步，研究也發(fā)現(xiàn)一些特征在AYA中表現(xiàn)出癌癥偏性（圖4c）。研究也發(fā)現(xiàn)AYA的DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MMR）膠質(zhì)瘤的缺失單核苷酸變異（SNV）低于其他MMR腫瘤，但仍高于具有替莫唑胺(TMZ)暴露特征的膠質(zhì)瘤（圖4e）。
8. AYA的臨床治療
在文章的最后一部分，作者對AYA的臨床治療進(jìn)行了介紹。作者根據(jù)OncoKB（一個(gè)人工注釋的可操作的靶向藥物數(shù)據(jù)庫）對每個(gè)突變進(jìn)行注釋（圖5）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在AYA中，11.8%的腫瘤中存在1級(jí)或2級(jí)改變，2.3% 的腫瘤存在3A級(jí)改變，23.5%的腫瘤存在3B級(jí)改變。根據(jù)OncoKB的定義，1級(jí)改變是指那些可以被FDA批準(zhǔn)的藥物靶向的改變;2級(jí)是可以預(yù)測對FDA批準(zhǔn)的藥物反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理生物標(biāo)志物;3A級(jí)是研究藥物可能靶向的改變，3B級(jí)是針對不同癌癥類型的已批準(zhǔn)或研究藥物的改變。
到這里這篇文章的主要內(nèi)容就介紹完了，文章以患者年齡為切入點(diǎn)，對癌癥患者進(jìn)行分層，進(jìn)一步研究了不同年齡組的基因組及臨床特征。文章的內(nèi)容豐富，邏輯嚴(yán)謹(jǐn)，有理有據(jù)，研究泛癌的小伙伴不要錯(cuò)過呀。
