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今天給大家介紹一篇四月八號(hào)剛剛發(fā)表在Clinical Cancer Research上的一篇文章，影響因子IF是12.531。目前，單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑或聯(lián)合化療的新輔助治療在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中表現(xiàn)出良好的效果。然而不同患者對(duì)ICI的響應(yīng)有很大不同，作者猜測(cè)腫瘤PD-L1陰性的早期NSCLC患者可能存在額外的以免疫為中心的信號(hào)，這可能在腫瘤對(duì)ICI的反應(yīng)中發(fā)揮作用。我們對(duì)可切除 NSCLC 免疫病理學(xué)的了解仍然有限。
背景
雖然NSCLC仍然是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，但其死亡率在過去幾年里有所下降。此外，使用立體定向全身放射和ICI治療越來越多地用于腫瘤PD-L1表達(dá)≥1%的II至IIIA期NSCLC。NSCLC患者對(duì)靶向PD-1或PD-L1的ICIs表現(xiàn)出不同的反應(yīng)。因此需要更可靠的生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)ICIs的反應(yīng)。
最近的報(bào)道顯示，使用新輔助ICI治療可切除的NSCLC取得了良好的結(jié)果。例如，Provencio等人的II期臨床試驗(yàn)表明，化學(xué)免疫治療在大多數(shù)切除的患者中引起了主要的病理反應(yīng)(MPR)。Forde等人的III期臨床試驗(yàn)表明，新輔助化療免疫治療的MPR(36.8%)高于單獨(dú)化療(8.6%)。盡管如此，新輔助ICI聯(lián)合化療在早期NSCLC中引發(fā)MPR的機(jī)制仍很不清楚。
結(jié)果
首先作者收集了三組患者：第一組是190名接受過前期手術(shù)的初治患者；第二組是38名接受新輔助鉑類化療后手術(shù)的患者；第三組是21名接受新輔助化療+抗PD-1治療的患者。
作者通過對(duì)第一組患者比較PD-L1陽性和陰性腫瘤之間的免疫表達(dá)模式，發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性的LUAD表現(xiàn)出與抗原提呈相關(guān)的基因、各種免疫程序(如干擾素-γ信號(hào))、免疫細(xì)胞溶解活性以及免疫亞群，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)和T效應(yīng)細(xì)胞的高表達(dá)。此外，PD-L1陽性腫瘤對(duì)中性粒細(xì)胞等免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)的標(biāo)志性評(píng)分增加。這表明，免疫表達(dá)程序與PD-L1陽性顯著相關(guān)。并且在TCGA的LUAD數(shù)據(jù)中做了驗(yàn)證，得到了相同的結(jié)果。
接下來，作者根據(jù)細(xì)胞密度和IHC的CD8+ T細(xì)胞的空間分布將初期NSCLC分為不同的表型（inflamed、cold和excluded）并分析了免疫細(xì)胞類型在三種TIME之間的豐度差異。發(fā)現(xiàn)，Inflamed表型的LUAD表現(xiàn)出與免疫細(xì)胞浸潤、殺傷細(xì)胞活性、免疫細(xì)胞趨化和抗原提呈相一致的基因表達(dá)增加。與此形成鮮明對(duì)比的是，表型為cold的LUAD患者的上述免疫表型水平最低，并伴隨著腫瘤促進(jìn)因子表達(dá)的增加。excluded表型的LUAD表現(xiàn)出介于炎癥表型和冷表型之間的免疫特征。
作者接著研究了與病理反應(yīng)相關(guān)的免疫基因。在LUAD中，作者發(fā)現(xiàn)，與先天免疫反應(yīng)有關(guān)的免疫基因和B細(xì)胞生物學(xué)相關(guān)基因與病理反應(yīng)顯著正相關(guān)。相比之下，對(duì)新輔助化療反應(yīng)相對(duì)較低或沒有反應(yīng)的LUAD顯示與DNA復(fù)制、細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡抑制相關(guān)的基因上調(diào)。此外，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的signature分?jǐn)?shù)相對(duì)較高的LUAD顯著改善了總體存活率。復(fù)發(fā)的LUAD腺苷通路表達(dá)顯著上調(diào)，這是一種免疫程序，在作者以前的工作中已經(jīng)證明與腫瘤免疫逃避和對(duì)ICI不響應(yīng)有關(guān)。
對(duì)新輔助化療免疫治療不完全有效的NSCLC患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)總體上各種細(xì)胞亞群的豐度較高，如B細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞，表明與反應(yīng)相關(guān)的免疫滲透增加。另一方面，對(duì)新輔助化療免疫治療無反應(yīng)的NSCLC顯示輔助T細(xì)胞和上皮細(xì)胞的比例升高。
然后作者確定了223個(gè)與%VTCs顯著相關(guān)的基因。新輔助化療后VTCs減少的患者免疫激活和趨化相關(guān)基因、T細(xì)胞和NK細(xì)胞和髓系細(xì)胞的表達(dá)水平較高。相反，新輔助化療免疫治療后VTC相對(duì)較高的腫瘤顯示與DNA復(fù)制和細(xì)胞周期有關(guān)的基因以及主要免疫抑制轉(zhuǎn)錄因子FOXP3上調(diào)。
作者用配對(duì)的治療前后患者(n=13)差異表達(dá)分析顯示，在配對(duì)的治療后和治療前樣本之間，有128個(gè)DGEs顯著差異?；瘜W(xué)免疫治療增加了與免疫細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞炎癥和趨化有關(guān)的基因的表達(dá)?；熋庖咧委熯€降低了輔助T細(xì)胞和上皮細(xì)胞細(xì)胞的總體豐度。作者比較了治療初期的、接受新輔助化療的和接受新輔助化療免疫治療的NSCLC的免疫基因。532個(gè)基因在三組之間有差異表達(dá)。接受化學(xué)免疫治療的NSCLC患者表現(xiàn)出T和B細(xì)胞和髓系細(xì)胞浸潤的表達(dá)上調(diào)，相反，參與細(xì)胞周期和DNA修復(fù)的基因表達(dá)水平降低。此外，大多數(shù)免疫細(xì)胞基因簽名在化療免疫治療隊(duì)列中被發(fā)現(xiàn)是升高的?；熀蟮姆切〖?xì)胞肺癌患者外周血中B細(xì)胞和漿細(xì)胞、CD 4細(xì)胞和細(xì)胞毒性CD 8細(xì)胞的豐度均顯著升高。值得注意的是，這些細(xì)胞亞群在三個(gè)患者組中逐漸發(fā)生變化。這些發(fā)現(xiàn)表明免疫基因表達(dá)程序可能是新輔助化療免疫治療效果和反應(yīng)的基礎(chǔ)。
總結(jié)
至此就講完了整篇文章的所有結(jié)果，這里給大家總結(jié)一下。
近幾年免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)取得了巨大的成就，然而有一些對(duì)ICI無響應(yīng)，即使有響應(yīng)，治療效果也有很大差異。一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，腫瘤和免疫細(xì)胞PD-L1的表達(dá)與轉(zhuǎn)移性NSCLC對(duì)PD-1或PD-L1抗體的應(yīng)答增加有關(guān)。作者為了探究免疫治療響應(yīng)的內(nèi)在機(jī)制作者收集了三組患者。對(duì)其進(jìn)行靶向RNA-seq來探究三組可切除NSCLC患者的免疫程序。
確定了PD-L1陽性和陰性NSCLC獨(dú)有的免疫基因程序，以及兩組之間共享的免疫基因程序。
CD8+T細(xì)胞的空間分布呈現(xiàn)出獨(dú)特的TIME表型，其頻率因主要臨床病理和基因組特征而異。對(duì)接受新輔助化療免疫治療的患者的縱向分析顯示，TIME內(nèi)免疫細(xì)胞信號(hào)顯著上調(diào)。
比較分析表明免疫程序和singnture總體上是沿著治療逐步調(diào)整的從初期治療到新輔助化療治療，直到接受化學(xué)免疫治療。指出了擴(kuò)大的免疫基因庫的擾動(dòng)與新輔助化療免疫治療之間的聯(lián)系。
總而言之，作者的研究展示了免疫基因signature、程序和表型，它們揭示了NSCLC的免疫病理學(xué)以及它對(duì)早期免疫治療的反應(yīng)。
