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一文帶你了解T細(xì)胞發(fā)育和分類

生信干貨 SCI ·2022年1月26日 11:48

一文帶你了解T細(xì)胞發(fā)育和分類

最近，關(guān)于單細(xì)胞測序的文章很多，我發(fā)現(xiàn)在閱讀與腫瘤免疫浸潤相關(guān)內(nèi)容的時(shí)候，T細(xì)胞的發(fā)育和分類給我造成很大的閱讀障礙。經(jīng)過查閱，我發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞有很多的分類，許多T細(xì)胞亞群的特征已被明確。通過對(duì)T細(xì)胞的了解我們能更好的理解免疫治療，幫助我們的科研等。在這里我為大家介紹一下T細(xì)胞發(fā)育與分類~

T細(xì)胞發(fā)育與分類——基礎(chǔ)知識(shí)

T淋巴細(xì)胞（T-lymphocyte）來源于骨髓的多能干細(xì)胞。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細(xì)胞或前T細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，成為具有免疫活性的T細(xì)胞。

成熟的T細(xì)胞經(jīng)血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)定居，并可經(jīng)淋巴管、外周血和組織液等進(jìn)行再循環(huán)，發(fā)揮細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能。T細(xì)胞的再循環(huán)有利于廣泛接觸進(jìn)入體內(nèi)的抗原物質(zhì)，加強(qiáng)免疫應(yīng)答，并長期保持免疫記憶。T細(xì)胞的細(xì)胞膜上有許多不同的標(biāo)志，主要是表面抗原和表面受體。這些表面標(biāo)志都是結(jié)合在細(xì)胞膜上的巨蛋白分子。T細(xì)胞主要在中樞和外周器官發(fā)育分化。

中樞免疫器官——胸腺

TCR的產(chǎn)生

T細(xì)胞，來源于骨髓中的淋巴樣干細(xì)胞，在胸腺中發(fā)育成熟。在這過程中，T細(xì)胞表面會(huì)產(chǎn)生T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor ,TCR），這是所有T細(xì)胞表面的表面標(biāo)志物。根據(jù)TCR雙鏈的組合可將TCR分為兩種：

αβ T細(xì)胞由α鏈和β鏈構(gòu)成，是T細(xì)胞的主要構(gòu)成。

γδ T細(xì)胞由γ鏈和δ鏈構(gòu)成。

陽性選擇

此時(shí)的T細(xì)胞時(shí)雙陽性的，即同時(shí)表達(dá)CD4和CD8分子。TCR的αβ 與胸腺基質(zhì)細(xì)胞的MHC結(jié)合。

CD4和CD8分子既能和MHC-Ⅱ又能和MHC-Ⅰ分子結(jié)合時(shí)，雙陽性T細(xì)胞凋亡。

CD4和CD8分子不能和MHC-Ⅱ、MHC-Ⅰ分子結(jié)合時(shí)，雙陽性T細(xì)胞凋亡。

MHC-Ⅱ和CD4識(shí)別時(shí)，發(fā)育成CD4的單陽性T細(xì)胞

MHC-Ⅰ和CD8識(shí)別時(shí)，發(fā)育成CD8的單陽性T細(xì)胞

陰性選擇

這一步的目的是為了保證T細(xì)胞不隨便攻擊自身的正常細(xì)胞。單陽性T細(xì)胞如果能識(shí)別自身抗原肽-MHC復(fù)合物（樹突狀細(xì)胞），就發(fā)生凋亡。如果不能識(shí)別，就順利發(fā)育為成熟T細(xì)胞。下圖是T細(xì)胞在中樞免疫器官的發(fā)育情況。

二、外周免疫器官

T細(xì)胞在外周的分化是我們要研究的重點(diǎn)，尤其是分類和表面標(biāo)記物。T細(xì)胞的名稱之多的原因就是其分類的角度不同導(dǎo)致的。

根據(jù)所處的活化階段劃分

初始T細(xì)胞（Na?ve T cells，TN）：從未接受過抗原刺激

效應(yīng)T細(xì)胞（Effector T cells,TE）：在外周與抗原接觸，分化為不同的效應(yīng)T細(xì)胞

記憶T細(xì)胞（Memory T cells,TM）:一部分TE細(xì)胞最終變?yōu)門M

根據(jù)CD4和CD8分子的表達(dá)

CD4⁺T細(xì)胞：主要為輔助性T細(xì)胞（helper T cell,Th）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）

CD8⁺T細(xì)胞：主要為細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc）

根據(jù)TCR的類型

TCR分為兩種：

αβ T細(xì)胞：由α鏈和β鏈構(gòu)成，是T細(xì)胞的主要構(gòu)成。

γδ T細(xì)胞：由γ鏈和δ鏈構(gòu)成。

根據(jù)功能劃分

細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc/CTL）、輔助性T細(xì)胞（Th）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）等

T細(xì)胞發(fā)育與分類——進(jìn)階知識(shí)：

相信通過上述的描述大家對(duì)于T細(xì)胞的分化發(fā)育有了基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)，但隨著科研的進(jìn)步，人類對(duì)于T細(xì)胞的認(rèn)識(shí)也不斷深入。這些知識(shí)已經(jīng)不能滿足科研人了，尤其是在單細(xì)胞測序如日中天的時(shí)候。下面我為大家整理出人傳統(tǒng)αβCD4⁺T、αβCD8⁺T、人類 γδ T細(xì)胞的分類、功能及其表面標(biāo)志物。

人傳統(tǒng)αβCD4⁺T細(xì)胞

CD4⁺T細(xì)胞在保護(hù)我們的身體免受病原體攻擊的適應(yīng)性免疫中起著關(guān)鍵作用。它們可以通過獲得效應(yīng)型和細(xì)胞毒性表型直接發(fā)揮保護(hù)功能，也可以間接通過釋放不同類型的細(xì)胞因子來發(fā)揮保護(hù)功能，這些細(xì)胞因子可以優(yōu)化持久的CD8⁺T細(xì)胞反應(yīng)，并幫助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。

傳統(tǒng)的初始T細(xì)胞（Conventional na?ve T cells，Tn）：一旦遇到Ag（抗原），它們就開始增殖并迅速分化為效應(yīng)性T細(xì)胞。病原體清除后，大部分效應(yīng)細(xì)胞死亡，少數(shù)則發(fā)育成長期記憶細(xì)胞。

Treg細(xì)胞：攜帶對(duì)自身肽具有中等親和力的TCR的T細(xì)胞可以逃脫陰性選擇，優(yōu)先發(fā)展為具有免疫抑制能力的CD4⁺T細(xì)胞亞群，即調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)亞群。Treg細(xì)胞是外周耐受所必需的，基于IL-2受體α鏈(CD25)的結(jié)構(gòu)性高表達(dá)和IL-7受體α鏈(CD127)的低表達(dá)，Treg細(xì)胞可以與傳統(tǒng)的CD4⁺T細(xì)胞區(qū)分開來。

記憶T細(xì)胞（Memory T cells,TM）：根據(jù)記憶T細(xì)胞的遷移能力和效應(yīng)功能，記憶T細(xì)胞可分為中央記憶(Tcm)細(xì)胞和效應(yīng)記憶(Tem)細(xì)胞，前者在次級(jí)淋巴器官中再循環(huán)，具有較高的增殖能力，后者可立即接觸到周圍組織，并通過產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子而提供快速有效的二次反應(yīng)。根據(jù)CD45亞型CD45RA和CD45RO的互斥表達(dá)可以區(qū)分初始和記憶淋巴細(xì)胞：初始T細(xì)胞表達(dá)CD45RA而不表達(dá)CD45RO；反之亦然，記憶細(xì)胞優(yōu)先表達(dá)CD45RO和缺失CD45RA。此外，淋巴歸巢標(biāo)記物CCR7和L-選擇素(CD62L)將Tn和Tcm從Tem中區(qū)分出來。

終末分化效應(yīng)記憶細(xì)胞（T_EMRA）：重新獲得CD45RA表達(dá)時(shí)，缺乏CCR7(CD45RA⁺CCR7-)干細(xì)胞樣記憶(Tscm)細(xì)胞：此外，在CD45RA⁺CCR7⁺初始T細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一小部分具有高增殖和自我更新能力的記憶T細(xì)胞。這些細(xì)胞被稱為干細(xì)胞樣記憶(Tscm)細(xì)胞，根據(jù)Fas受體(CD95)的表達(dá)，它們可以與真正的初始T細(xì)胞區(qū)分開來。

輔助性T細(xì)胞(Th)：表型的異質(zhì)性與其多種效應(yīng)功能密切相關(guān)，這些功能確保了病原體的有效清除和宿主保護(hù)。

Tfh細(xì)胞表達(dá)CXCR5，CXCR5引導(dǎo)它們遷移到淋巴結(jié)中的B細(xì)胞濾泡，在淋巴結(jié)中它們可以與抗原特異性的B淋巴細(xì)胞相互作用，支持它們的激活和成熟，從而產(chǎn)生高親和力的抗體。人外周血中可以檢測到Tfh的循環(huán)對(duì)應(yīng)物，稱為循環(huán)Tfh(cTfh)。
Th1細(xì)胞對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體的細(xì)胞介導(dǎo)免疫至關(guān)重要，可以通過CXCR3的表達(dá)來識(shí)別，CXCR3是一種趨化因子受體，引導(dǎo)它們歸巢到炎癥組織。另一種具有相似歸巢特性的趨化因子受體CCR5也被用來鑒定這些細(xì)胞。
Th2淋巴細(xì)胞負(fù)責(zé)對(duì)大型細(xì)胞外病原體(如蠕蟲)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，以及對(duì)毒液和有毒外源物質(zhì)的解毒。過度的Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)與過敏有關(guān)。Th2淋巴細(xì)胞富含趨化因子受體CCR3、CCR8，特別是CCR4的表達(dá)，而前列腺素D2受體CRTH2僅限于一組終末結(jié)合的Th2效應(yīng)細(xì)胞。
Th17和Th22亞群在對(duì)抗胞外病原體(如胞外細(xì)菌和真菌)方面起著關(guān)鍵作用，它們都缺乏CXCR3，并表達(dá)CCR6和CCR4。然而，Th17可以通過殺傷細(xì)胞凝集素樣受體CD161(KLRB1)的表達(dá)來區(qū)分，而Th22表達(dá)皮膚歸巢受體CCR10。
最后，名為Th1*或Th1/17的淋巴細(xì)胞亞群對(duì)于抵御細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌(如分枝桿菌)至關(guān)重要。具有介于Th1和Th17細(xì)胞之間的中間特征，共表達(dá)CXCR3、CCR6和CD161。

因此，單個(gè)趨化因子受體的表達(dá)不足以識(shí)別不同的Th亞群，而需要評(píng)估多個(gè)標(biāo)記物的組合或互斥表達(dá)。

人傳統(tǒng)αβCD8⁺T細(xì)胞

傳統(tǒng)的αβCD8⁺T細(xì)胞是我們抵御病毒和惡性細(xì)胞的重要組成部分。與自然免疫細(xì)胞以非特異性方式對(duì)多種病原體作出反應(yīng)不同，傳統(tǒng)的CD8⁺T細(xì)胞通過表達(dá)αβTCR對(duì)特定的表位具有特異性。CD8⁺T細(xì)胞反應(yīng)通常由次級(jí)淋巴器官(SLO)中的APC啟動(dòng)。原始CD8⁺T細(xì)胞在識(shí)別其同源抗原后被激活、增殖，并分化為短期效應(yīng)細(xì)胞(short-lived effector cells，SLEC)或記憶性前體效應(yīng)細(xì)胞(memory-precursor effector cells，MPEC)，這些效應(yīng)細(xì)胞可以遷移到周圍組織和炎癥組織，在那里它們可以清除靶細(xì)胞。一旦問題得到解決，絕大多數(shù)效應(yīng)性T細(xì)胞都會(huì)發(fā)生凋亡，但一小部分記憶前體細(xì)胞會(huì)存活下來，并發(fā)育成一群長期的記憶細(xì)胞。

初始CD8⁺T細(xì)胞(Tn CD8)：在胸腺中發(fā)育，經(jīng)過陽性和陰性選擇后在循環(huán)中釋放。初始的CD8⁺T細(xì)胞被認(rèn)為是表型單一的，通過CD45基因的CD45RA亞型以及淋巴結(jié)歸巢受體CCR7和/或CD62L(L-選擇素)的表達(dá)來鑒定。

記憶T細(xì)胞（Memory T cells,TM）：與初始細(xì)胞相比，記憶T細(xì)胞優(yōu)先表達(dá)CD45RO亞型。有人發(fā)現(xiàn)了一種具有多能性潛能的記憶T細(xì)胞群體，被標(biāo)記為干細(xì)胞記憶T細(xì)胞(Tscm) 。Tscm與Tn CD8的區(qū)別在于表面受體CD95的表達(dá)，CD95可作為記憶性CD8⁺T細(xì)胞的通用標(biāo)志物。這些Tscm最初是從分化程度更高但壽命更長的（CD95⁺CD45RA^-CD45RO⁺CCR7⁺CD62L⁺）中央記憶T細(xì)胞(T_CM)中分離出來。分化程度較高的效應(yīng)記憶T細(xì)胞(Tem)通常高水平表達(dá)T-bet和其他的轉(zhuǎn)錄因子，如ZEB2和BLIMP1，而缺乏淋巴樣器官歸巢分子CCR7和CD62L。Tem通常表達(dá)趨化因子受體，如CXCR3和CCR5，這使得它們能夠遷移到組織中，在那里可以釋放出快速的細(xì)胞毒潛力。

T細(xì)胞耗竭（T_TE）：最近發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞耗竭是T細(xì)胞分化的一個(gè)獨(dú)立分支。衰竭是一種細(xì)胞狀態(tài)，其特征是效應(yīng)器功能降低。T_TE優(yōu)先表達(dá)高水平的Fractalkine受體CX3CR1，這有助于它們遷移到炎癥組織中。據(jù)推測，這種分化途徑是免疫系統(tǒng)在持續(xù)抗原刺激的情況下試圖平衡保護(hù)和免疫病理的結(jié)果，例如在慢性病毒感染和癌癥中。在癌癥患者中，終末耗竭細(xì)胞(T_EX)可以通過增加PD-1、TIGIT、TIM-3和LAG-3等抑制性受體的表達(dá)來區(qū)別于傳統(tǒng)的效應(yīng)CD8⁺T細(xì)胞。T_EX幾乎沒有增殖或自我更新的能力，并且像在慢性感染模型和癌癥中描述的那樣，由表達(dá)TCF-1的前體/祖細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生。這些祖細(xì)胞耗竭T細(xì)胞（progenitor exhausted T cells, T_PEX）不僅存在于腫瘤中，而且還存在于SLO和健康人的外周血液中，從而表明這種分化軌跡不僅限于癌癥環(huán)境，而且是一種針對(duì)慢性抗原的分化生理機(jī)制。與T_SCM/CM相比，T_PEX具有干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞的共同特征，包括CCR7、CD27和TCF-1的表達(dá)，但同時(shí)也表現(xiàn)出耗竭的特征，包括PD1和TIGIT的表達(dá)，以及效應(yīng)功能的減弱^{2, 3}。

人類 γδ T細(xì)胞

最近，隨著γδ T細(xì)胞在多種疾病中發(fā)揮重要作用，如癌癥、自身免疫性疾病和微生物感染，人們對(duì)這種細(xì)胞的興趣激增。最近還有人發(fā)現(xiàn)其在新冠肺炎中發(fā)揮了重要的作用⁴。與傳統(tǒng)的αβ T細(xì)胞不同，γδ T細(xì)胞被描述為對(duì)一系列不依賴于MHC蛋白的非肽抗原產(chǎn)生反應(yīng)。在人類中，γδT細(xì)胞通常分為Vδ2⁺和Vδ2?亞群。外周血中的大多數(shù)γδT細(xì)胞是Vγ9⁺/Vδ2⁺。

人Vγ9⁺/Vδ2⁺T細(xì)胞(innate-like)：（Vγ2⁺/Vδ2⁺）胎兒外周血中也存在豐富的Vγ9⁺/Vδ2⁺T細(xì)胞，并且有證據(jù)暗示了這些γδT細(xì)胞發(fā)揮先天樣的功能。

人Vδ2^?和Vγ9^?/Vδ2⁺T細(xì)胞：確切功能目前尚不清楚，但已經(jīng)證明它們可以在腫瘤細(xì)胞、細(xì)菌、寄生蟲和病毒的作用下擴(kuò)張。Vδ1⁺T細(xì)胞在克隆性擴(kuò)增和異種γ鏈?zhǔn)褂脮r(shí)顯示CD27^lo/-CD45RA⁺效應(yīng)表型。已發(fā)現(xiàn)有一種Vδ2⁺T細(xì)胞亞群一般不表達(dá)Vγ9鏈配對(duì)(稱為Vγ9^?/Vδ2⁺T細(xì)胞)。

小編總結(jié)：

可以說T細(xì)胞的發(fā)育和分化是免疫細(xì)胞最為復(fù)雜的、也是最為關(guān)注的點(diǎn)。現(xiàn)如今生物科技進(jìn)步迅速，T細(xì)胞的分類也越來越多。無論是腫瘤免疫造福人類，還是從科研的角度解讀免疫學(xué)相關(guān)知識(shí)。都迫切我們需要更全面的認(rèn)識(shí)人體免疫系統(tǒng)。在本文中，我結(jié)合資料，架構(gòu)了人T細(xì)胞的發(fā)育和分類框架。希望本文可以對(duì)大家有一定的幫助~

參考文獻(xiàn)

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3. Im SJ, Ha SJ. Re-defining T-Cell Exhaustion: Subset, Function, and Regulation. Immune Netw. 2020;20(1):e2.

4. von Massow G, Oh S, Lam A, et al. Gamma Delta T Cells and Their Involvement in COVID-19 Virus Infections. Front Immunol. 2021;12:741218.