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胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并印戒細(xì)胞癌案例
胃癌是發(fā)生于胃黏膜的最常見惡性上皮性腫瘤，胃原發(fā)性淋巴瘤是最常見的結(jié)外淋巴瘤，但是胃癌合并淋巴瘤比較少見，本文將胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并胃印戒細(xì)胞癌的案例共享，以供優(yōu)秀臨床醫(yī)生學(xué)習(xí)。
背景知識介紹：
非霍奇金淋巴瘤（NHL）為淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率和致死率均較高，其累積死亡風(fēng)險為0.26。
彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常見的病理亞型,占所有NHL的30%～40%。DLBCL具有高度異質(zhì)性,不同亞型具有不同的臨床特征、遺傳學(xué)改變及治療反應(yīng)。
（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤nccn指南）
R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿/長春地辛+潑尼松）是目前治療DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)方案,然而仍有30%～40%的患者存在耐藥和復(fù)發(fā)等問題。
而原發(fā)性胃腸道非霍奇金淋巴瘤是結(jié)外淋巴瘤中最常見的類型之一，占結(jié)外淋巴瘤的30%～40%。
胃印戒細(xì)胞癌作為胃癌中的一種特殊類型，世界衛(wèi)生組織（WHO）將腫瘤組織主要成分（>50%）由印戒細(xì)胞（具有突出胞漿黏蛋白的腫瘤細(xì)胞）組成的腺癌定義為印戒細(xì)胞癌。
與腸型胃癌相似，胃印戒細(xì)胞癌起源于胃黏膜固有層中胃腺體的峽部及頸上部未分化干細(xì)胞，因癌細(xì)胞分泌大量黏液但多不排出胞外，致使胞漿內(nèi)黏液增多將細(xì)胞核擠壓至一側(cè)，使整個癌細(xì)胞呈印戒狀而得名。
（胃印戒細(xì)胞癌）
胃印戒細(xì)胞癌發(fā)病率占原發(fā)性胃癌的3.4%～39%，且近年來在逐漸上升。胃印戒細(xì)胞癌好發(fā)于胃中下1/3處，傾向于女性患者，發(fā)病年齡55～61歲，較胃非印戒細(xì)胞癌患者平均發(fā)病年齡提前。
胃癌的病理分型主要包括Borrmann分型、Lauren分型和WHO分型。胃印戒細(xì)胞癌本身是WHO分型中的一種。Lauren分型中將胃癌分為腸型、彌漫型、混合性和不確定性胃癌。胃印戒細(xì)胞癌更多趨向于彌漫型、低分化，胃遠(yuǎn)端好發(fā)，許多患者發(fā)現(xiàn)時病情已經(jīng)進(jìn)展到晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）。
（胃印戒細(xì)胞癌）
下面我們來學(xué)習(xí)一例胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并印戒細(xì)胞癌的經(jīng)典案例。
患者男性，70歲，2020年1月出現(xiàn)胃部不適，進(jìn)食不暢，伴反酸、胃痛癥狀，未予重視，半年體質(zhì)量減輕約15kg，上述癥狀逐步加重，為求進(jìn)一步診治來山西省腫瘤醫(yī)院。
查體：
上腹部輕壓痛，其余未觸及明顯異常。
血清腫瘤標(biāo)志物：
糖類抗原（CA）19-955．37U/mL、CA72-4250U/mL、CA24231．73U/mL、癌胚抗原（CEA）57．33μg/L均高于正常參考值。
腹部CT示：
胃體（圖1）及胃竇（圖2）不均勻增厚，胃體最厚處約1．4cm，胃竇最厚處約2．1cm，考慮胃癌。
食管鏡＋胃十二指腸鏡示：
胃體上部小彎側(cè)見2處潰瘍（圖3），覆白苔，周邊充血、糜爛、質(zhì)脆；
胃竇見巨大潰瘍性腫物（圖4），覆污苔，質(zhì)脆。
病理檢測胃鏡活檢組織，眼觀：
胃體，灰白不整形組織2塊，直徑0．2～0．4cm；
胃竇，灰白不整形組織2塊，直徑0．2～0．3cm。
光鏡：
胃體：黏膜內(nèi)可見彌漫片狀核大異型細(xì)胞，瘤細(xì)胞中等偏大，異型性明顯（圖5），核分裂象易見，符合惡性腫瘤，周圍黏膜慢性中度萎縮性胃炎，幽門螺桿菌（Hp）＋。
胃竇：黏膜內(nèi)可見彌漫片狀印戒樣細(xì)胞（圖6）。
免疫表型：
胃體：核大異型細(xì)胞AE1/AE3（圖7）、人角蛋白抗原決定簇（Cam5．2）、突觸素（Syn）、嗜鉻蛋白顆粒A（CgA）、分化簇（CD）3、CD10、間變型淋巴瘤激酶1（ALK-1）、B淋巴細(xì)胞凋亡相關(guān)基因-6（BCL-6）陰性；
CD20（圖8）、CD15、CD30、B細(xì)胞特異性激活蛋白5（PAX5）、B細(xì)胞轉(zhuǎn)錄共調(diào)解因子（Bob1）、八聚體轉(zhuǎn)錄因子（Oct2）、多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（MUM1）（圖9）陽性，Ki-67陽性指數(shù)約80％。
胃竇：印戒樣細(xì)胞AE1/AE3、Cam5．2陽性，Ki-67陽性指數(shù)約50％，HER-2（0）。
病理診斷：
胃體：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），非生發(fā)中心來源（non-GCB）型。
胃竇：印戒細(xì)胞癌。
隨訪：
該患者肺功能示重度彌散功能障礙，未行根治性全胃切除術(shù)，臨床予以多西他賽120mg＋卡培他濱方案化療2周期，輔助放療及抗HP治療。
血液科會診：
建議行利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼龍（R-CHOP）方案，但患者胃部不適、胃痛等癥狀較前明顯緩解，家屬要求原方案化療。
治療過程中出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子升白治療，但最終入院治療2個月死于肺部感染合并心力衰竭。
討論：
胃癌是發(fā)病率第一的惡性消化道腫瘤，居惡性腫瘤死亡人數(shù)的第4位。胃原發(fā)性淋巴瘤雖然發(fā)病率較低，但卻也占其總發(fā)病率的30％。其中DLBCL和黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤是最常見的病理類型。但胃癌合并淋巴瘤很少見，其中一部分是以碰撞瘤的形式發(fā)生，即兩種不同起源的腫瘤同時發(fā)生于同一腫塊，但相互不發(fā)生融合或移行。
（原發(fā)胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）
這類病例的回顧性分析表明患者多以老年男性為主，以腹部不適、惡性、食欲減退等非特異性癥狀為主，MALT淋巴瘤合并早期高分化腺癌是最常見的組合方式。Hp可能是這類腫瘤的重要發(fā)病因素，Hp長期感染引起胃黏膜的慢性萎縮性胃炎和腸上皮化生是腸型胃癌的重要癌前病變。此外，Hp感染促使胃黏膜內(nèi)淋巴細(xì)胞增生，長期慢性的持續(xù)刺激引起Hp特異性T細(xì)胞不斷刺激MALT中多克隆B細(xì)胞增殖，在此微環(huán)境中一些重要的抑癌基因的失活或者癌基因的激活促使單克隆性腫瘤的發(fā)生，逐步成為占據(jù)主導(dǎo)地位的優(yōu)勢克隆，進(jìn)而發(fā)展成為為MALT淋巴瘤，數(shù)據(jù)顯示70％～95％的MALT淋巴瘤Hp陽性。胃切除術(shù)后的殘胃發(fā)生胃癌合并淋巴瘤的個案報道也支持這種慢性炎癥學(xué)說。還有一部分病例中胃癌與淋巴瘤成分并不緊密相鄰形成同一腫塊，嚴(yán)格來說不屬于碰撞瘤范疇，屬于多原發(fā)癌或多重癌。另外，DLBCL屬于異質(zhì)性腫瘤，除原發(fā)性以外還可繼發(fā)于包括MALT淋巴瘤在內(nèi)的低級別淋巴瘤的高級別轉(zhuǎn)化；更罕見的情況不除外DLBCL累及胃并與原發(fā)性胃癌形成碰撞瘤的可能性。值得注意的是，不論上述哪一類起源，淋巴瘤腫物最大徑往往大于胃癌，提示兩者中淋巴瘤可能是更早發(fā)生的成分。
（體彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤IE期低危組治療和檢查結(jié)果）
有研究表明非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤患者繼發(fā)其他惡性腫瘤的發(fā)病率高于健康人。
這兩類腫瘤的危險因素和發(fā)病機(jī)制尚有待研究，目前可能的危險因素包括淋巴瘤的化學(xué)治療、自體干細(xì)胞移植、環(huán)境的暴露（如輻射）、年齡、吸煙、種族以及基因突變等。
由于胃淋巴瘤合并腺癌病例比較少見，根治性手術(shù)之后的化療方案尚無統(tǒng)一共識。雖然大部分淋巴瘤比胃癌體積大，但是胃癌的浸潤深度及預(yù)后更差，所以針對胃癌的化療方案往往有更好的治療效果。同時一些合并早期胃癌的病例中針對淋巴瘤的化療方案和Hp的根除治療也是重要的治療手段。
總結(jié)見解：
本例DLBCL合并印戒細(xì)胞癌的病例，國內(nèi)外文獻(xiàn)相對少見，本例最大不足為該患者未行根治性切除手術(shù)，術(shù)后病理的缺失對于診斷及治療影響均較大，雖然多西他賽＋卡培他濱的化療方案明顯改善患者癥狀，但較大的腫瘤負(fù)荷及嚴(yán)重的化療并發(fā)癥影響了患者的預(yù)后。
胃淋巴瘤臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、血液腫瘤標(biāo)志物以及胃鏡檢查均沒有很好的特異性及敏感性，僅極少數(shù)病例術(shù)前診斷明確，術(shù)前小活檢極易漏診誤診。希望病理及臨床醫(yī)師對于此類病例保持警覺，能夠做到早期診斷、避免誤診漏診、及時合理的治療。
