通過(guò)刻畫(huà)胃癌微環(huán)境來(lái)識(shí)別與預(yù)后和免疫相關(guān)的基因標(biāo)記
今天小編要為大家介紹一篇發(fā)表在Cancer Immunology research上的與免疫微環(huán)境相關(guān)的文章：Tumor microenvironment characterization in gastric cancer identifies prognostic and immunotherapeutically relevant gene signatures（IF:9.188），能夠幫助我們進(jìn)一步了解免疫微環(huán)境。
腫瘤微環(huán)境（TME）細(xì)胞是腫瘤組織的重要組成部分,如今越來(lái)越多的證據(jù)表明它們?cè)陬A(yù)測(cè)治療結(jié)果和效果方面具有重要的臨床病理學(xué)意義。這篇文章綜合評(píng)估了1,524名胃癌患者的TME浸潤(rùn)模式，并提出兩種計(jì)算算法將TME表型與胃癌的基因組特征和臨床病理特征系統(tǒng)地關(guān)聯(lián)起來(lái)。文章共識(shí)別了3個(gè)TME表型，并用PCA構(gòu)建了TME得分。通過(guò)免疫激活和對(duì)病毒和干擾素-γ的反應(yīng)來(lái)刻畫(huà)高TME得分的亞型。而在低TME得分亞型中觀察到轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成通路激活的現(xiàn)象，作者認(rèn)為這是由T細(xì)胞抑制性造成的，并且這很可能導(dǎo)致胃癌預(yù)后的顯著惡化。此外，在多變量分析中顯示TME得分是一種獨(dú)立預(yù)后的生物標(biāo)志物，并且其在預(yù)測(cè)免疫治療結(jié)果方面也有重要的價(jià)值。因此，對(duì)胃癌TME特征的綜合刻畫(huà)有助于解釋胃癌對(duì)免疫療法的反應(yīng)并提供新的癌癥治療策略。
給大家簡(jiǎn)要介紹下文章用到的數(shù)據(jù)和方法：
數(shù)據(jù)：
作者在GEO和TCGA收集了有臨床信息的6個(gè)樣本群（ACRG/GSE62254, GSE57303, GSE84437, GSE15459, GSE26253, GSE29272, 和TCGA-STAD）。
方法：
1）推斷TME中的浸潤(rùn)細(xì)胞：使用CIBERSORT算法和 LM22基因標(biāo)記來(lái)推斷胃癌樣本中免疫細(xì)胞的比例。
2）TME浸潤(rùn)細(xì)胞的一致性聚類(lèi)：用于無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)方法（K均值）分析數(shù)據(jù)集來(lái)識(shí)別TME模式并對(duì)患者進(jìn)行分類(lèi)以進(jìn)行進(jìn)一步分析。
3）識(shí)別與TME表型相關(guān)的差異表達(dá)基因：使用先驗(yàn)貝葉斯和T檢驗(yàn)來(lái)識(shí)別不同類(lèi)中的差異表達(dá)的基因。
4）降維以及產(chǎn)生TME基因標(biāo)記：用隨機(jī)森林的方法來(lái)降維，使用主成分分析（PCA）得到一個(gè)TME得分公式
5）功能和通路的富集分析：使用 Gene Ontology (GO)和GSEA來(lái)對(duì)TME的標(biāo)記基因進(jìn)行注釋。
簡(jiǎn)要介紹完文章的數(shù)據(jù)及方法后讓我們來(lái)看下文章得到了那些結(jié)果
結(jié)果一：在胃癌中刻畫(huà)TME以及TME的臨床病理亞型
圖A展示了一個(gè)整體的TME細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)，揭示了腫瘤免疫細(xì)胞的相互作用，細(xì)胞系的關(guān)系，以及對(duì)胃癌患者生存時(shí)間的影響。而圖B表明，數(shù)據(jù)集中得到的三個(gè)主要的TME細(xì)胞浸潤(rùn)亞型在生存時(shí)間上具有顯著的差異。為了進(jìn)一步刻畫(huà)和理解表型的生物學(xué)和臨床差異，作者對(duì)ACRG群體的299個(gè)樣本進(jìn)行了無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)，如圖C所示，揭示了三個(gè)主要的TME亞型在TME細(xì)胞浸潤(rùn)方面具有顯著差異，例如可以觀察到在TME的A類(lèi)中腫瘤分化較差多數(shù)富集在EMT分子亞型中，但是在C類(lèi)中卻是相反的模式。接著對(duì)這三類(lèi)TME亞型進(jìn)行了生存分析，在圖D中可以觀察到，A類(lèi)的預(yù)后最差，而C類(lèi)的預(yù)后比較好，B類(lèi)處于中間的預(yù)后水平。
結(jié)果二：構(gòu)造TME標(biāo)簽以及功能注釋
為了識(shí)別每個(gè)TME表型潛在的生物學(xué)機(jī)制，對(duì)每個(gè)TME表型的差異基因進(jìn)行無(wú)監(jiān)督分析，并用隨機(jī)森林進(jìn)行降維。圖A顯示了238個(gè)最具有代表性的差異表達(dá)基因的表達(dá)熱圖以及聚類(lèi)情況，可以看出ACGR樣本群被分成三類(lèi)，分別被命名為基因類(lèi) A–C。接下來(lái)對(duì)標(biāo)簽基因進(jìn)行GO富集分析，可以觀察到A類(lèi)和C類(lèi)分別被富集到不同的生物學(xué)過(guò)程。在C類(lèi)中富集了過(guò)表達(dá)的與免疫激活相關(guān)的基因，這與胃癌好的預(yù)后相關(guān)，而在A類(lèi)中與基質(zhì)相關(guān)的基因上調(diào)這可能導(dǎo)致了不良的預(yù)后（如圖BCD所示）。而圖E指出TME細(xì)胞在免疫和浸潤(rùn)之間存在很大差異，這與這三類(lèi)TME基因類(lèi)有關(guān)系。
結(jié)果三：在ACRG樣本群中對(duì)TME表型進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組特征和臨床的刻畫(huà)
接下來(lái)，作者用PCA算法確定了兩類(lèi)統(tǒng)計(jì)得分，TME得分A來(lái)自A類(lèi)標(biāo)簽基因，TME得分B來(lái)自B類(lèi)標(biāo)簽基因。圖A指出TME得分A與免疫相關(guān)的標(biāo)記顯著相關(guān)，而TME得分B與基質(zhì)相關(guān)的標(biāo)記顯著相關(guān)。圖BCD揭示了：與 這些發(fā)現(xiàn)相一致具有EMT亞型的A類(lèi)基因與低TME得分相關(guān)，同樣與差的結(jié)果有關(guān)。圖E展示了進(jìn)一步用GSEEA得分對(duì)ABC三類(lèi)進(jìn)行排秩，發(fā)現(xiàn)A類(lèi)基因集是T細(xì)胞抑制并排它的，這類(lèi)基因集還與EMT,TGF-β以及缺氧相關(guān)。
結(jié)果四：TCGA亞型和癌癥體細(xì)胞基因組的TME刻畫(huà)
在圖A和B中對(duì)TCGA-STAD系列中不同分子亞型的差異進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)并且較高的TME評(píng)分與EBV感染，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和胃癌的良好預(yù)后顯著相關(guān)，而基因組穩(wěn)定（GS）亞型具有較低的TME評(píng)分并且與較差的預(yù)后相關(guān)。圖C揭示了具有最佳預(yù)后的MSI高亞型具有顯著高于其他兩種亞型的TME評(píng)分。圖D揭示了TME評(píng)分與突變負(fù)荷之間存在顯著的正相關(guān)。在圖E表示通過(guò)分析TCGA-STAD隊(duì)列的突變注釋文件，使用1000次迭代的隨機(jī)森林算法鑒定了33個(gè)與腫瘤微環(huán)境評(píng)分相關(guān)的高變異突變基因。
結(jié)果五：TME得分是一個(gè)預(yù)測(cè)免疫獲益治療預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)
圖A指出根據(jù)特定數(shù)據(jù)集對(duì)樣品進(jìn)行分層后，除了GSE57303之外，估計(jì)所有胃癌數(shù)據(jù)集的低和高TME評(píng)分組之間的總體存活率的巨大差異。 此外，除TNM I期外，其他所有階段的TME評(píng)分均存在顯著差異。圖B揭示了盡管亞組分析的結(jié)果是異質(zhì)性的，但TME評(píng)分作為7個(gè)獨(dú)立TCGA隊(duì)列中的有利預(yù)后生物標(biāo)志物在具有多種T細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤中，包括乳腺癌，結(jié)腸癌，黑素瘤， 肺鱗狀細(xì)胞癌，卵巢癌和宮頸腫瘤得到了支持。從圖C可以看出在IMvigor210樣本群GSE78220樣本群中，具有較高TME評(píng)分的患者的無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于TME評(píng)分較低的患者。而在IMvigor210（圖5C-F）和GSE78220（圖5G-J）中證實(shí)了TME評(píng)分對(duì)檢查點(diǎn)免疫療法的預(yù)測(cè)價(jià)值而且TME評(píng)分較高的患者更有可能從免疫檢查點(diǎn)治療中獲益。
好了，到這里這篇文章的主要方法與結(jié)果就都介紹完了，是不是對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境有了更多的了解呢。
更多生信分析套路，請(qǐng)加微信13621202201
