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新陳代謝重新編程是癌癥的一個標(biāo)志，癌細(xì)胞為了滿足自身的增殖需求，其自身有著獨特的代謝方式。根據(jù)患者的代謝物成像，繪制代謝組在組織中的空間分布圖像，探究代謝物及代謝通路與疾病的關(guān)系將成為新的研究熱點。今天小編就帶大家學(xué)習(xí)一篇2022年4月8日發(fā)表在CLINICAL CANCER RESEARCH（IF：12.531）上關(guān)于空間代謝組學(xué)的文章，看看作者是如何應(yīng)用空間代謝組學(xué)數(shù)據(jù)開展工作的吧！對代謝組學(xué)感興趣的小伙伴一定不要錯過呦！
Spatial metabolomics identifies distinct tumor-specific subtypes in gastric cancer patients
空間代謝組學(xué)鑒定胃癌患者不同的腫瘤特異性亞型
一、文章背景
小編先簡單為大家介紹一下癌癥中的代謝相關(guān)內(nèi)容：癌細(xì)胞中的代謝活動被重新編程，通過增加脂質(zhì)和氨基酸等大分子的生物合成和代謝來滿足腫瘤生長和快速增殖的需要。代謝是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，治療效果與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝改變的能力有關(guān)。代謝改變還與癌細(xì)胞的耐藥性有關(guān)，例如在胰腺導(dǎo)管腺癌中，抑制脂肪酸生物合成能夠克服吉西他濱耐藥性，線粒體中的氧化磷酸化（OXPHOS）通路顯著促進(jìn)耐藥性。已有的研究表明基于代謝組學(xué)，探究癌癥耐藥是一個非常有前景的方向。
二、文章摘要
近年來，已經(jīng)建立了幾種胃癌（GC）分子分類系統(tǒng)。然而，仍然缺乏基于代謝組學(xué)的GC分類。本研究基于組織的空間代謝組學(xué)結(jié)合K-means聚類分析對大量 GC患者進(jìn)行分層，開發(fā)了一種新的腫瘤和基質(zhì)特異性分類模型（圖1）。本研究表明，所有腫瘤特異性亞型和基質(zhì)特異性亞型都與分子特征和獨特的代謝通路密切相關(guān)。獨立驗證隊列結(jié)果表示，兩個腫瘤特異性亞型可預(yù)測曲妥珠單抗反應(yīng)。
三、結(jié)果
基于代謝物的分析鑒定胃癌的亞型
在文章的第一部分作者對文章主體進(jìn)行了介紹，并詳細(xì)說明了樣本信息。在本研究中共收集了362個患者樣本，根據(jù)免疫引導(dǎo)的空間代謝組學(xué)注釋，共鑒定了347個腫瘤區(qū)域、339個基質(zhì)區(qū)域。為了確定腫瘤區(qū)域和基質(zhì)區(qū)域是否具有顯著不同的代謝物，針對腫瘤和基質(zhì)區(qū)域進(jìn)行無監(jiān)督K-means聚類分析。共識別并選擇了9278個離子特征作為K-means聚類的基礎(chǔ)。繪制累積分布函數(shù)(CDF) 曲線以確定最佳K值。腫瘤特異性和基質(zhì)特異性的最佳簇數(shù)均為3（圖2A和B）。將一致性聚類應(yīng)用于腫瘤和基質(zhì)特異性數(shù)據(jù)集，獲得對應(yīng)于一致矩陣的熱圖（圖2C和D）。在347個腫瘤區(qū)域中，T1亞型有161個樣本，T2亞型有55個樣本，T3亞型有131個樣本。此外，在339個基質(zhì)區(qū)域中，S1亞型：125個樣本，S2亞型：50個樣本，S3亞型：164個樣本。作者還進(jìn)行了t-SNE分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤和間質(zhì)特異性亞型都被清楚地分開，表明它們可以很容易地根據(jù)代謝物水平進(jìn)行區(qū)分（圖2E和F）。
腫瘤和基質(zhì)特異性亞型與分子特征的相關(guān)性
接下來文章探索了腫瘤和基質(zhì)特異性亞型與分子特征的關(guān)聯(lián)，分子特征包括 MMR、HER2、pEGFR、MIB1、CD3、CD8、FOXP3、DEFA-1、HER2 ISH 狀態(tài)和EBV陽性。分子特征和患者亞型之間的所有關(guān)聯(lián)如圖2G-H所示。在三種腫瘤特異性亞型中，腫瘤特異性T1亞型與HER2、CD3、CD8、FOXP3、MIB1和DEFA-1正相關(guān)，與pEGFR和MMR呈負(fù)相關(guān)。腫瘤特異性T2亞型與HER2、CD3、FOXP3和 MIB1呈負(fù)相關(guān)，與MMR呈正相關(guān)。腫瘤特異性T3亞型與pEGFR正相關(guān)?；谶@些結(jié)果，作者將基于HER2、MIB1和CD3陽性相關(guān)性的腫瘤特異性亞型分類為T1（HER2+MIB+CD3+），將基于HER2、MIB1和CD3負(fù)相關(guān)性的腫瘤特異性亞型分類為T2（HER2-MIB -CD3-)，其余基于pEGFR蛋白表達(dá)升高的腫瘤亞型則為T3（pEGFR+）?；|(zhì)特異性亞型S1與FOXP3負(fù)相關(guān)?；|(zhì)特異性亞型S2與HER2、MIB1、FOXP3 和CD3負(fù)相關(guān)?；|(zhì)特異性亞型S3與HER2、MIB1、FOXP3和 CD3正相關(guān)。因此，基質(zhì)特異性亞型相應(yīng)地命名為 S1(FOXP3-)、S2(HER2-MIB-CD3-)和 S3(HER2+MIB+CD3+FOXP3+)。圖2I所示的桑基圖顯示了患者在腫瘤和基質(zhì)特異性亞型之間的分布。
腫瘤特異性亞型具有不同的臨床病理學(xué)特征
接下來作者測試了一致性聚類亞型在最常見的GC臨床病理學(xué)特征上是否存在顯著差異。結(jié)果表明，pT、pN、M和UICC分期中的樣本比例在不同的腫瘤特異性亞型中顯著不同（圖3D-F和H）。特別是，與T2和T3亞型相比，T1亞型在“M 期”的樣本比例存在顯著差異。未發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性亞型與年齡、性別、等級或Lauren分類相關(guān)（圖3A、B、G、I）。基質(zhì)特異性亞型與臨床病理學(xué)特征無顯著相關(guān)性。
腫瘤特異性亞型與患者預(yù)后的關(guān)系
接下來文章比較了腫瘤和基質(zhì)特異性亞型之間預(yù)后的潛在差異。Kaplan-Meier生存分析表明，T1亞型的結(jié)果優(yōu)于T2（圖4B）。在其他成對的腫瘤特異性亞型或總體上比較，沒有觀察到統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異（圖4A、C、D）。在基質(zhì)特異性亞型中，成對亞型比較或三種亞型的總體比較中存活率沒有統(tǒng)計學(xué)差異（圖 4E-H）。多因素COX回歸分析表明腫瘤特異性亞型不能作為獨立的預(yù)后亞型。
具有不同代謝物和相關(guān)代謝通路的GC患者亞型
為了更深入地了解腫瘤特異性亞型和基質(zhì)特異性亞型之間潛在的代謝差異，作者對 277 種注釋代謝物進(jìn)行了差異分析，并確定了每種腫瘤和基質(zhì)特異性亞型的顯著富集代謝物。每種亞型富集的代謝物通過熱圖可視化（圖5A，圖6A）。T1亞型有45條顯著上調(diào)的代謝通路，其中13條與碳水化合物代謝相關(guān)，而10條與氨基酸代謝相關(guān)（圖5B）。值得注意的是，核苷酸代謝和抗壞血酸和醛酸代謝僅在 T1亞型中上調(diào)。同時，T2亞型有17條顯著上調(diào)的代謝通路，其中7條與碳水化合物代謝有關(guān)，4條與氨基酸代謝有關(guān)（圖5C）。發(fā)現(xiàn)T3與生物素代謝和細(xì)胞溶質(zhì)DNA傳感通路有關(guān)（圖5D）。關(guān)于基質(zhì)特異性亞型，S3亞型有32 條特異性上調(diào)的代謝通路，而S1和S2中分別有2條和17條（圖6B-D)。 S1亞型與戊糖磷酸通路和半胱氨酸和蛋氨酸代謝有關(guān)（圖6B）。此外，一些氨基酸相關(guān)通路在S3中升高（圖6D）。圖5E和圖6E顯示了選自腫瘤和基質(zhì)亞型特異性通路的一種代表性代謝物的空間分布。上述結(jié)果表明，腫瘤和基質(zhì)特異性亞型富含多種代謝物和代謝通路。
在獨立驗證隊列中，T1亞型和T2亞型與曲妥珠單抗治療效率相關(guān)
在作者研究中，GC中曲妥珠單抗治療的反應(yīng)與代謝組學(xué)分類有關(guān)（圖7A和B），該代謝組學(xué)分類器是通過空間代謝組學(xué)和機器學(xué)習(xí)建立的。代謝組學(xué)分類器可以將診斷為HER2陽性的GC患者分為曲妥珠單抗敏感和曲妥珠單抗耐藥，從而預(yù)測這些患者對曲妥珠單抗的反應(yīng)。代謝組學(xué)分類器同樣可以區(qū)分驗證集中的T1和T2亞型（圖7C-D）。在驗證集中，接受曲妥珠單抗治療的患者分為T1亞型和T2亞型，發(fā)現(xiàn)GC分型與患者對曲妥珠單抗治療的反應(yīng)顯著相關(guān)（圖7E）。T1亞型中曲妥珠單抗敏感患者的百分比顯著高于T2亞型（44%）（圖7F）。此外，接受曲妥珠單抗治療的T1亞型患者的預(yù)后也優(yōu)于T2亞型患者（圖7G）?？傮w而言，這些分析證明了這些腫瘤特異性亞型與生存率的相關(guān)性，揭示了它們作為曲妥珠單抗治療的生物標(biāo)志物的潛力。
四、總結(jié)
在這篇文獻(xiàn)中作者采用空間代謝組學(xué)數(shù)據(jù)對胃癌分亞型，總結(jié)了腫瘤特異性亞型的特征（圖8），并且結(jié)合癌癥分型探究亞型與耐藥的關(guān)系。代謝組比基因組甚至轉(zhuǎn)錄組更具動態(tài)性。結(jié)合空間信息更好探究癌細(xì)胞在空間上的動態(tài)變化。近年來，隨著單細(xì)胞技術(shù)的快速發(fā)展，檢測單個細(xì)胞的代謝組，同時保留它們之間的空間關(guān)系，可以增加另一維度的信息。對代謝物進(jìn)行檢測可以更好地了解指定細(xì)胞中正在發(fā)生的化學(xué)過程。研究代謝組學(xué)對疾病的進(jìn)展以及藥物的研發(fā)均有重要意義！感興趣的小伙伴趕緊上車吧~
