掃碼聯(lián)系客服
13+高分文章：分析12種細(xì)胞死亡模式預(yù)測TNBC患者術(shù)后的預(yù)后和藥物敏感性
哈嘍，大家好，關(guān)于三陰性乳腺癌(TNBC)大家一定都熟悉，而TNBC患者術(shù)后進(jìn)展和化療耐藥是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。目前，對于術(shù)后TNBC患者的進(jìn)展和藥物敏感性缺乏理想的預(yù)測模型。小編今天給大家分享一篇發(fā)表在International Journal of Surgery雜志上的文章，題目是Leveraging diverse cell-death patterns to predict the prognosis and drug sensitivity of triple-negative breast cancer patients after surgery（IF: 13.400）。
這篇文章分析了12種程序性細(xì)胞死亡（Diverse programmed cell death，PCD）模式（細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、焦亡、鐵死亡、銅死亡、內(nèi)源性細(xì)胞死亡、網(wǎng)狀細(xì)胞死亡、依賴性細(xì)胞死亡、溶酶體依賴性細(xì)胞死亡、自噬依賴性細(xì)胞死亡、細(xì)胞內(nèi)堿化死亡、氧自由基誘導(dǎo)死亡），利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立了具有12個(gè)基因signature的細(xì)胞死亡指數(shù)（CDI），可以準(zhǔn)確預(yù)測TNBC術(shù)后的臨床預(yù)后和藥物敏感性。
下面請大家和小編一起看看這篇文章的具體研究內(nèi)容吧~
研究背景
在乳腺癌的所有亞型中，三陰性乳腺癌(TNBC)最常見且最具侵襲性，占所有乳腺癌病例的15-20%。只有不到30%的轉(zhuǎn)移性TNBC患者存活5年以上。由于其化療耐藥和預(yù)后差，治療TNBC仍然是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，被認(rèn)為是醫(yī)療領(lǐng)域的“巨大障礙”。
鑒于TNBC缺乏治療方法，迫切需要探索新的靶點(diǎn)來改善TNBC的預(yù)后，有效的模型是使靶向治療更加可行的必要條件。
幾十年來，PCD已被證實(shí)在惡性腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著根本性的作用。惡性腫瘤細(xì)胞如果不克服各種形式的細(xì)胞死亡就不能進(jìn)一步發(fā)展。
關(guān)于PCD與TNBC之間關(guān)系的研究尚不全面，PCD在TNBC中的具體作用研究較少。
研究內(nèi)容與結(jié)果
1、研究工作流程
對于訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列，作者從TCGA中確定了1102例患者，從GSE58812中確定了107例患者，從METABRIC中確定了1992例患者，從GSE21653中確定了266例接受手術(shù)的患者。其中，來自TCGA的115例患者、來自GSE58812的107例患者、來自METABRIC的298例患者和來自GSE21653的85例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。對于單細(xì)胞RNA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集，作者從GSE75688中收集了5例患者，從GSE176078中收集了9例患者。本研究流程圖如圖1所示。
圖1. 三陰性乳腺癌(TNBC)術(shù)后患者不同細(xì)胞死亡模式綜合分析流程圖
2、TNBC患者程序性細(xì)胞死亡基因的變異landscape
(A) TNBC與正常組織之間的血小板相關(guān)DEGs熱圖。
(B) PCD相關(guān)DEGs的火山圖(綠色:下調(diào)的DEGs;紅色:上調(diào)的DEGs)。
(C) TCGA隊(duì)列中PCD相關(guān)DEGs的位置、表達(dá)和相關(guān)性。
(D)基于DEGs的KEGG通路富集分析。
(E)基于DEGs的GO功能富集分析。
(F)TCGA隊(duì)列中PCD相關(guān)基因的致癌位點(diǎn)。
(G)TCGA隊(duì)列中PCD相關(guān)基因的CNV值。
圖2. TNBC患者程序性細(xì)胞死亡基因的變異landscape
3、TNBC患者預(yù)后基因signature的構(gòu)建
(A)通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法選擇12個(gè)模型基因。
(B)signature的交叉驗(yàn)證。
(C)CDI與不同TNBC分子亞型之間關(guān)系的小提琴圖。
(D)CDI與生存狀況、T、N、臨床分期關(guān)系的小提琴圖。
(E)12種模式基因與臨床特征間關(guān)系熱圖。
(F)TCGA隊(duì)列中兩個(gè)CDI組之間top10富集生物學(xué)功能的Ridge plot展示。
(G)TCGA隊(duì)列、GSE58812隊(duì)列和METABRIC隊(duì)列之間生物功能富集的Venn圖。
(H)PCD相關(guān)基因與異生物質(zhì)代謝的相關(guān)網(wǎng)絡(luò)(紅色為上調(diào)基因，綠色為下調(diào)基因，線的粗細(xì)和色深顯示了相關(guān)性的強(qiáng)弱)
圖3. TNBC患者預(yù)后基因signature的構(gòu)建
4、基因特征預(yù)測模型的內(nèi)部訓(xùn)練和外部驗(yàn)證
(A) TCGA、GSE58812、METABRIC和GSE21653隊(duì)列中根據(jù)生存狀態(tài)和時(shí)間調(diào)整后的CDI分布。
(B) TCGA、GSE58812、METABRIC和GSE21653隊(duì)列中基于CDI的主成分分析(PCA)圖。
(C、D) TCGA、GSE58812、METABRIC、GSE21653和KM-plotter隊(duì)列中低CDI組和高CDI組患者的總生存期、無病生存期和無復(fù)發(fā)生存期。
圖4.基因特征預(yù)測模型的內(nèi)部訓(xùn)練和外部驗(yàn)證
5、程序性細(xì)胞死亡相關(guān)模型基因的無監(jiān)督聚類
(A)根據(jù)程序性細(xì)胞死亡模型基因譜，將TNBC患者分為兩個(gè)分子簇（k=2）。
(B)經(jīng)驗(yàn)累積分布函數(shù)圖，顯示每個(gè)k值(2~10)的共識分布。
(C)屬于兩種不同分子簇的TNBC患者預(yù)后的Kaplan-Meier分析。
(D)沖積圖顯示TNBC患者分子簇、生存狀態(tài)和CDI組之間的相互關(guān)系。
圖5.程序性細(xì)胞死亡相關(guān)模型基因的無監(jiān)督聚類
6、nomogram生存模型的建立與評估
(A) TCGA隊(duì)列中臨床病理特征和CDI的單因素分析。
(B) TCGA隊(duì)列中臨床病理特征和CDI的多因素分析。
(C)建立nomogram來預(yù)測TNBC患者的預(yù)后。
(D)顯示TCGA隊(duì)列中2年、3年和5年總生存概率的校準(zhǔn)圖。
(E) nomogram預(yù)測2、3、5年總生存率的決策曲線分析(DCA)。
(F)基于nomogram評分對兩個(gè)TNBC組進(jìn)行Kaplan-Meier分析。
(G) TCGA、GSE58812、METABRIC和GSE21653隊(duì)列中nomogram ROC分析。
圖6. nomogram生存模型的建立與評估
7、基于程序性細(xì)胞死亡特征的腫瘤微環(huán)境解析
(A) TNBC患者免疫調(diào)節(jié)因子與CDI值之間的相關(guān)性柱狀圖。
(B)顯示TCGA、GSE58812、METABRIC和GSE21653隊(duì)列中M2/M1巨噬細(xì)胞比率與CDI值之間關(guān)系的箱線圖和相關(guān)圖。
(C)9例TNBC患者所有細(xì)胞亞型的t-SNE圖可視化。
(D) CDI分布的t-SNE圖可視化。
(E)每個(gè)TNBC患者細(xì)胞比例的條形圖。
(F)不同細(xì)胞類型CDI值的小提琴圖。
(G)模型基因在不同細(xì)胞亞型中的平均表達(dá)量和百分比的氣泡圖。
圖7. 基于程序性細(xì)胞死亡特征的腫瘤微環(huán)境解析
8、signature在預(yù)測藥物敏感性中的作用
(A)藥物敏感性、CDI和模型基因之間關(guān)系氣泡圖。
(B)高CDI組和低CDI組藥物IC50比較箱線圖，以及TCGA隊(duì)列中IC50與CDI值的相關(guān)性。
(C)乳腺癌模型基因與經(jīng)典治療靶點(diǎn)的相關(guān)性。紅線代表正相關(guān)，藍(lán)線代表負(fù)相關(guān)。
(D)高CDI組和低CDI組TIDE評分比較的箱線圖，以及TNBC患者TIDE評分與CDI值的相關(guān)性。
圖8.signature在預(yù)測藥物敏感性中的作用
以上就是這篇高分文章的全部內(nèi)容，這項(xiàng)研究首次全面分析了12種不同的PCD模式，在TCGA隊(duì)列中構(gòu)建了一個(gè)包含12個(gè)PCD相關(guān)基因(ATP6V0D1、CDKN1A、PTPN2、MUL1、SERPINE1、LAMP3、RRP8、PINK1、PRKAA2、VDAC1、BCL2A1和MT1G)的signature，發(fā)現(xiàn)它可以預(yù)測TNBC患者的總體和無病生存期，并在四個(gè)外部隊(duì)列(GSE58812、METABRIC、GSE21653和KM-plotter)中進(jìn)一步驗(yàn)證了signature的預(yù)測能力。作者還構(gòu)建了包含臨床特征和CDI的nomogram，確定了CDI是否與免疫調(diào)節(jié)劑、腫瘤微環(huán)境和藥物敏感性相關(guān)。
總之，這項(xiàng)研究提出的PCD相關(guān)基因標(biāo)記是一種實(shí)用的預(yù)測術(shù)后TNBC患者預(yù)后的指標(biāo)，對臨床預(yù)后的評估具有顯著意義。對于腫瘤患者，PCD相關(guān)基因的重要性不言而喻，結(jié)合公共數(shù)據(jù)或者自測數(shù)據(jù)與公共數(shù)據(jù)聯(lián)合分析各種癌型中PCD概況，絕對具有挖掘價(jià)值!生信人已經(jīng)為大家準(zhǔn)備好了相關(guān)思路，趁熱乎，感興趣的小伙伴抓緊咨詢吧！
PCD個(gè)性化思路
掃碼上車
