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免疫療法已經(jīng)徹底改變了癌癥治療領(lǐng)域，在不同的癌種中均有免疫治療藥物寫入指南，并且在輔助治療和新輔助治療中均有嘗試，但仍有相當(dāng)一部分患者沒有反應(yīng)。目前的研究集中在確定可能引發(fā)或增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的目標(biāo)上。其中一個(gè)靶點(diǎn)是干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING)。
小編在檢索STING相關(guān)文章時(shí)驚喜的發(fā)現(xiàn)，有STING相關(guān)的文章近期在Nature上發(fā)表了，文章研究了STING在誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞方面的作用及其對(duì)NK細(xì)胞功能的影響。
STING是體內(nèi)固有免疫反應(yīng)的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,被外源性DNA觸發(fā), 在調(diào)節(jié)體內(nèi)自發(fā)性抗腫瘤免疫反應(yīng)產(chǎn)生過程發(fā)揮重要功能。cGAS-STING通路與其他幾種先天免疫信號(hào)機(jī)制不同的一個(gè)顯著特征是，它的激活是由DNA觸發(fā)的，因此缺乏任何病原體特異性屬性。
下面我們來看一下STING的具體作用模式
1、STING在驅(qū)動(dòng)免疫反應(yīng)中的作用
環(huán)GAS對(duì)細(xì)胞質(zhì)腫瘤DNA的識(shí)別產(chǎn)生的cGAMPs是STING蛋白的天然配體。cGAMP與STING結(jié)合誘導(dǎo)STING蛋白轉(zhuǎn)化改變，激活涉及TBK1和的下游信號(hào)級(jí)聯(lián)IRF-3，導(dǎo)致I型干擾素的產(chǎn)生。在不同的實(shí)體腫瘤中，I型IFN譜和腫瘤微環(huán)境中激活的CD8+ T細(xì)胞的存在是正相關(guān)。
2、STING和I型干擾素在抗腫瘤免疫中的作用
模式識(shí)別受體(PRRs)是一種生殖系編碼的蛋白質(zhì)，在對(duì)抗病原體的免疫應(yīng)答中發(fā)揮核心作用。STING蛋白是一種PRR，它感應(yīng)環(huán)狀二核苷酸，并通過樹突狀細(xì)胞典型地誘導(dǎo)I型干擾素的表達(dá)。越來越多的數(shù)據(jù)表明，許多抗癌方式的治療效果，包括免疫療法，在很大程度上取決于I型IFN信號(hào)傳導(dǎo)。I型IFNs對(duì)不同的免疫細(xì)胞具有多種作用，包括增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒能力和分泌IFN-γ的潛能，促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞的分化、成熟和遷移。
3、STING對(duì)腫瘤血管和三級(jí)淋巴組織結(jié)構(gòu)的影響
由于DNA修復(fù)蛋白的表達(dá)/功能缺陷，腫瘤表現(xiàn)出遺傳不穩(wěn)定性[21,22]，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生過程中固有的高水平細(xì)胞質(zhì)DNA和構(gòu)成性cGAS/STING激活。為了逃避腫瘤細(xì)胞內(nèi)固有的STING激活所激發(fā)的免疫監(jiān)視機(jī)制，許多癌癥都進(jìn)化出了STING信號(hào)通路的缺陷。盡管存在這種免疫逃避機(jī)制（包括腫瘤細(xì)胞中STING表達(dá)的基因組或表觀遺傳學(xué)沉默），但遺傳不穩(wěn)定的癌細(xì)胞仍然通過高局部濃度的間質(zhì)dsDNA和/或其cGAS催化產(chǎn)物2'3'cGAMP富集TME，其能夠激活STING+基質(zhì)細(xì)胞，包括樹突狀細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞STING表達(dá)與結(jié)腸癌和乳腺癌患者T細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)和生存期延長(zhǎng)密切相關(guān)。然而，過高濃度的STING激動(dòng)劑對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的局部刺激會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和血管壞死/塌陷。
既然STING在抗腫瘤過程中起到調(diào)控的作用，并且影響免疫治療的療效，那么對(duì)于它的相關(guān)藥物的開發(fā)必然是必爭(zhēng)之地。
臨床前廣泛使用的最突出的工具化合物STING激動(dòng)劑是DMXAA，一種血管破壞劑，已知具有抗腫瘤活性。在先前未治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，評(píng)估了在紫杉醇和卡鉑的標(biāo)準(zhǔn)治療中添加DMXAA或ASA404的可行性和安全性。
相關(guān)激動(dòng)劑已在研發(fā)的路上，那距離上市還會(huì)遠(yuǎn)嗎？所以在這之前把握住干擾素基因刺激因子（STING）將是非常好的發(fā)文章的方向。STING相關(guān)的臨床研究在機(jī)理方面奠定了非常好基礎(chǔ)。
臨床研究
1、 腫瘤免疫反應(yīng)
用Mn2+和抗PD-1抗體聯(lián)合方案完成的1期臨床試驗(yàn)顯示出良好的療效，并證明錳通過刺激cGAS促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
2、炎癥反應(yīng)
文章表明含有高水平cf mtDNA的患者血漿觸發(fā)了中性粒細(xì)胞外陷阱（NETs）的形成，其通過抑制TANK結(jié)合激酶1而顯著減少，這意味著cGAS STING通路的激活。
在生信方面，STING也是大家關(guān)注的焦點(diǎn)
1、STING與結(jié)直腸癌
文章挑選STING通路的幾個(gè)核心基因構(gòu)建預(yù)后模型，證明該模型是獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素。同時(shí)說明STING激動(dòng)劑和靶向Th17軸的免疫療法可能是有益的。
2、STING與口腔鱗狀細(xì)胞癌
研究表明cGAS-STING高聚類的OSCC患者預(yù)后更好。當(dāng)cGAS-STING通路激活時(shí)，免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)率和免疫相關(guān)基因的表達(dá)譜升高。
3. STING與NSCLC
文章通過大量臨床患者隊(duì)列表明，STING在非小細(xì)胞肺癌中廣泛表達(dá)。高STING腫瘤表達(dá)與提高生存率、早期疾病以及EGFR和KRAS突變相關(guān)。
看到這里大家可能會(huì)有疑問，既然已經(jīng)有STING相關(guān)的生信文章發(fā)表了，我們豈不是沒有機(jī)會(huì)了？
非也
以上研究或者挑選cGAS-STING通路上的幾個(gè)基因構(gòu)建模型或者直接利用之前研究結(jié)果中的STING通路上的基因進(jìn)行相關(guān)研究。
既然之前的研究都已經(jīng)表明STING通路對(duì)機(jī)體的免疫有非常重要的作用，因此我們可以此作為切入點(diǎn)，直接針對(duì)STING介導(dǎo)的宿主免疫應(yīng)答誘導(dǎo)相關(guān)基因（這個(gè)基因集小編可是沒有見到有生信的文章哦~）重點(diǎn)圍繞免疫和腫瘤微環(huán)境進(jìn)行相關(guān)分析。
既然之前的研究都為我們做STING的純生信免疫方向的研究做了鋪墊，那我們何不進(jìn)行進(jìn)一步的研究呢？
