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嗨，大家早上好！小編今天要給大家介紹的是一個(gè)在癌癥在具有雙重作用的角色——TGF-β。在腫瘤發(fā)展的早期，TGF-β扮演的角色是一位抗癌“軍師”，它也會(huì)像“墻頭草”一樣隨著腫瘤的發(fā)展而發(fā)生“叛變”，進(jìn)而為癌細(xì)胞“出謀劃策”，躲避腫瘤微環(huán)境中免疫系統(tǒng)的攻擊，因而成為免疫治療新寵。
TGF-β個(gè)性化純生信思路挖掘
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小編把TGF-β與近年來很火的鐵死亡（Ferroptosis）對比了下發(fā)文數(shù)量，發(fā)現(xiàn)21年以來文章量是鐵死亡的兩倍還多，話不多說，進(jìn)入正題。
轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）長期以來一直被認(rèn)為是密切參與早期胚胎發(fā)育和器官發(fā)生、免疫監(jiān)督、組織修復(fù)和成人穩(wěn)態(tài)。TGF-β在癌癥中的作用是復(fù)雜的，有時(shí)甚至是矛盾的，根據(jù)癌癥的階段表現(xiàn)出抑制或促進(jìn)的雙重作用。TGF-β這種雙重作用背后的機(jī)制仍不清楚。除了全身作用外，TGF-β還調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中炎癥/免疫細(xì)胞和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的浸潤，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的直接變化。在病理?xiàng)l件下，過表達(dá)的TGF-β導(dǎo)致上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積、癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞（CAF）形成，從而導(dǎo)致纖維性疾病和癌癥。鑒于TGF-β及其下游分子在癌癥進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，靶向TGF-β信號(hào)通路的治療可能是一種很有前途的策略。
TGF-β是什么？
轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）是TGF-β家族的原型，由TGF-β、活化素、抑制素、繆勒氏管抑制質(zhì)和骨形成蛋白、生長和分化因子和其他因子組成。TGF-β作為一種多功能的多肽細(xì)胞因子，在早期胚胎發(fā)育和成人穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。TGF-β主要作為一種潛在的復(fù)合物分泌和儲(chǔ)存在細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中，而只有激活的TGF-β與TGF-β受體復(fù)合物結(jié)合，才能行使生物學(xué)功能。因此，TGF-β的激活對其操作至關(guān)重要。近年來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的TGF-β會(huì)導(dǎo)致過多的代謝紊亂和功能障礙，并促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和ECM的過度沉積，從而導(dǎo)致免疫功能障礙、衰竭和癌癥。在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中，TGF-β可以被不同細(xì)胞類型、組織和疾病環(huán)境中的幾種蛋白酶、整合素和其他TGF-β結(jié)合蛋白激活。
TGF-β信號(hào)通路
TGF-β信號(hào)通路即通過活化的TGF-β傳導(dǎo)的低親和力異聚受體復(fù)合物刺激不同的下游信號(hào)通路（SMAD通路和非SMAD通路）來調(diào)節(jié)依賴性轉(zhuǎn)錄（圖1）。
癌癥中的TGF-β
TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)在癌癥進(jìn)展中具有關(guān)鍵作用：大多數(shù)癌細(xì)胞可以使上皮細(xì)胞抗增殖反應(yīng)失活，并通過TGF-β表達(dá)增加和自分泌TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)影響基因表達(dá)，釋放免疫抑制性細(xì)胞因子和上皮可塑性。因此，TGF-β能夠使癌細(xì)胞侵襲和擴(kuò)散，并具有干細(xì)胞特性和治療抗性。腫瘤微環(huán)境（TME）中的癌細(xì)胞，基質(zhì)成纖維細(xì)胞和其他細(xì)胞釋放的TGF-β通過塑造腫瘤的結(jié)構(gòu)并抑制免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性進(jìn)一步促進(jìn)了癌癥的進(jìn)展，從而產(chǎn)生了一種免疫抑制環(huán)境，可以阻止或減弱抗癌免疫療法的功效。因此，TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制被認(rèn)為是增強(qiáng)當(dāng)前和即將到來的免疫療法的功效的先決條件和主要途徑，包括在包含對TGF-β無反應(yīng)的癌細(xì)胞的腫瘤中。
TGF-β在腫瘤發(fā)生的早期階段通過抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡作為腫瘤抑制因子，在這種情況下，癌前細(xì)胞變成播散性癌細(xì)胞，可以自我施加一種緩慢循環(huán)狀態(tài)，并長期潛伏。腫瘤細(xì)胞通過在TGF-β信號(hào)級(jí)聯(lián)中積累突變來逃避TGF-β的抗腫瘤監(jiān)測。雖然TGF-β功能突變成分的缺失不利于腫瘤的起始，但它促進(jìn)了癌前細(xì)胞向更過度惡性的表型的轉(zhuǎn)變。
研究表明，TGF-β是作為腫瘤抑制因子還是腫瘤啟動(dòng)子取決于腫瘤微環(huán)境。在胰腺導(dǎo)管癌（PDAC）早期，TGF-β通過ID1促進(jìn)細(xì)胞凋亡，通過G1阻滯調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程，抑制上皮細(xì)胞的生長。然而，在PDAC的晚期，基因失活的TGF-β信號(hào)具有一個(gè)強(qiáng)大的生長啟動(dòng)子缺陷，能促進(jìn)所有晚期胰腺患者的逃避和轉(zhuǎn)移。在大約40%的癌癥中可以觀察到影響TGF-β通路成員的遺傳改變。編碼TGF-β信號(hào)成分的基因突變在胃腸道惡性腫瘤中尤為常見。60%的胰腺癌患者發(fā)生SMAD突變。在PDAC患者中，KRAS突變和SMAD突變的增加導(dǎo)致了早期腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。此外，TGF-β參與調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移、腫瘤間質(zhì)、微環(huán)境和免疫系統(tǒng)抵抗。促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移和增殖。除了乳腺癌，TGF-β在其他癌癥包括骨癌和胃癌的轉(zhuǎn)移中也至關(guān)重要。同時(shí)，TGF-β通過誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、EMT和遷移，抑制免疫載體細(xì)胞，在膠質(zhì)瘤的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。
TGF-β作為TME的主要調(diào)節(jié)因子
癌細(xì)胞可以成為TGF-β的豐富來源，從而對TME的其他細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)受益于這種細(xì)胞因子提供的惡性特性，例如增加的侵襲和轉(zhuǎn)移潛能。在腫瘤發(fā)展的早期，免疫系統(tǒng)發(fā)揮監(jiān)視作用。免疫監(jiān)視介導(dǎo)的具有顯性新抗原的細(xì)胞清除消除了腫瘤的抗原庫。伴隨地，TGF-β1表達(dá)和激活的增加（被視為腫瘤發(fā)生的初始事件）是由有害物質(zhì)引起的，并且從腫瘤發(fā)生的最早階段就將免疫細(xì)胞以及前腫瘤細(xì)胞暴露于上皮細(xì)胞衍生的TGF-β。在腫瘤發(fā)展過程中的某個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻，癌細(xì)胞勝過免疫監(jiān)視，從而使腫瘤發(fā)展為成熟的惡性腫瘤。一旦建立，腫瘤包括免疫細(xì)胞類型的混合物，包括單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，DC，粒細(xì)胞，T細(xì)胞，B細(xì)胞，NK細(xì)胞及其各種亞型，具有相當(dāng)大的腫瘤內(nèi)和腫瘤間異質(zhì)性。先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互之間以及與腫瘤和TME相互作用。幾種類型的先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞對癌細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞自身釋放的TGF-β產(chǎn)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生免疫抑制性TME（圖2）。
TGF-β誘導(dǎo)促腫瘤發(fā)生表型
TGF-β對免疫系統(tǒng)發(fā)育的影響在TME中主要表現(xiàn)在其免疫抑制作用。TGF-β作為單核細(xì)胞的化學(xué)引誘劑并誘導(dǎo)這些細(xì)胞中整合素的表達(dá)，這些細(xì)胞對IV型膠原蛋白、層粘連蛋白和纖連蛋白具有親和力，從而支持它們嵌入腫瘤的ECM。TGF-β進(jìn)一步刺激消化周圍組織的基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，從而促進(jìn)單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤。TGF-β驅(qū)動(dòng)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，從那一刻起，TGF-β的作用從促炎轉(zhuǎn)變?yōu)閷@一骨髓亞群的免疫抑制。在TGF-β控制下，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)在TME中采用促腫瘤發(fā)生表型。
TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤基質(zhì)
ECM是癌癥進(jìn)展和預(yù)后的關(guān)鍵決定因素，其表達(dá)異常與CAF中TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的激活相關(guān)。基質(zhì)成纖維細(xì)胞是TME中TGF-β的主要來源，TGF-β誘導(dǎo)TGFB1表達(dá)，因此，癌細(xì)胞釋放的TGF-β1可能激活CAF中的TGF-β1表達(dá)。因此，CAF擴(kuò)增了自分泌TGF-β的表達(dá)和激活，在概念上類似于癌細(xì)胞群中自分泌TGF-β的信號(hào)傳導(dǎo)?；|(zhì)成纖維細(xì)胞中的TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)會(huì)誘導(dǎo)其生理和行為發(fā)生變化，從而有助于確定其在癌癥進(jìn)展中的作用。此外，TGF-β在內(nèi)皮細(xì)胞上的活性，可以促進(jìn)或抑制血管生成。癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞對TGF-β的反應(yīng)如圖3所示。
靶向TGF-β的藥物開發(fā)策略
從TGF-β在癌細(xì)胞和TME的不同細(xì)胞類型中的作用顯而易見，通過TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制直接作用于癌癥、免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞而減弱癌癥進(jìn)展。目前靶向TGF-β的藥物開發(fā)策略有以下幾種：（1）配體水平：ASOs直接靜脈注射或植入免疫細(xì)胞防止TGF-β合成；（2）阻止TGF-β配體與受體結(jié)合的配體陷阱和中和抗體；（3）基于疫苗的開發(fā)策略；（4）SMIs抑制受體激酶活性并阻止信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；（5）細(xì)胞內(nèi)肽適配體（和拮抗劑）。
雖然TGF-β級(jí)聯(lián)通常被激活以參與病理過程，但TGF-β的生理功能不能被忽視。其次，TGF-β通過調(diào)節(jié)廣泛的信號(hào)級(jí)聯(lián)來促進(jìn)癌癥，這增加了治療的多樣性和復(fù)雜性。因此，為每種疾病探索精確的下游TGF-β激活因子是必要的。
TGF-β免疫治療的臨床應(yīng)用
腫瘤內(nèi)TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的增加也顯示出自身對免疫療法反應(yīng)的實(shí)質(zhì)性障礙，其程度為僅一小部分患者對抗PD-1/PD-L1，抗CTLA4或CAR T細(xì)胞療法有反應(yīng)，而這些患者顯示低TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特征。臨床前研究得到早期臨床觀察的支持，顯示當(dāng)抑制TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)并因此減弱其免疫抑制活性時(shí)，免疫療法的療效增強(qiáng)。另外，臨床研究表明，TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制增強(qiáng)了某些抗癌治療的功效，而與癌細(xì)胞對TGF-β的反應(yīng)無關(guān)。當(dāng)評(píng)估新的免疫療法時(shí)，TME中的TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)將再次顯示出自身作為阻礙治療反應(yīng)和延長生存時(shí)間的信號(hào)。
結(jié)論
通過直接影響TME中的癌細(xì)胞，免疫細(xì)胞和其他細(xì)胞類型，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)在癌癥進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。癌細(xì)胞中的自分泌和旁分泌TGF-β信號(hào)可指導(dǎo)基因表達(dá)的變化，從而抑制上皮表型并促進(jìn)侵襲和擴(kuò)散，并促進(jìn)干細(xì)胞特性，抗癌性和免疫抑制性細(xì)胞因子的釋放。癌細(xì)胞、基質(zhì)成纖維細(xì)胞和TME中其他細(xì)胞類型釋放的TGF-β也可通過ECM蛋白表達(dá)來塑造TME的體系結(jié)構(gòu)，并抑制免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，從而使TME成為一種免疫耐受的環(huán)境，從而阻止或減弱了TME的功效。
TGF-β信號(hào)通路的失調(diào)與腫瘤的發(fā)生和消融有顯著的關(guān)系，確切機(jī)制比較復(fù)雜，主要涉及TGF-β作為癌前細(xì)胞中的腫瘤抑制因子和癌細(xì)胞中的腫瘤啟動(dòng)子，通過調(diào)節(jié)EMT、ECM積累、免疫侵襲和CAF激活。病理?xiàng)l件下TGF-β的過表達(dá)直接促進(jìn)了組織病變。此外，TGF-β信號(hào)級(jí)聯(lián)組突變積累也與消融和腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。
目前大多數(shù)癌癥患者死于化療或放療后的轉(zhuǎn)移，其中TME中的免疫抑制性TGF-β可能是其影響因素之一。。此外，新的免疫治療方法將受益于針對抑制TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)以增強(qiáng)對抗PD-1–PD-L1治療的反應(yīng)性。與化學(xué)療法或靶向癌基因的藥物相比，免疫療法（包括抑制TGF-β）通常不會(huì)改善RECIST評(píng)估的短期終點(diǎn)，但是，其反應(yīng)更具持久性，但可能會(huì)大大延遲和不可預(yù)測，部分是由于生產(chǎn)性抗腫瘤細(xì)胞毒性反應(yīng)所需的一系列免疫事件。未來仍需要對不同癌癥進(jìn)行大量研究，以評(píng)估惡性腫瘤和TME細(xì)胞的腫瘤結(jié)構(gòu)、遺傳和表型異質(zhì)性及其TGF-β反應(yīng)性在多大程度上確定多種免疫療法是否需要或不與TGF-β結(jié)合使用。只有這樣，我們才能朝著對治療反應(yīng)性和抗TGF-β免疫療法作用的可靠個(gè)性化預(yù)測發(fā)展。
TGF-β個(gè)性化純生信思路挖掘
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