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研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1和MAPK靶向療法已經(jīng)徹底改變了BRAFV600MUT黑色素瘤的治療。同時，以往有研究表明，作為單獨使用的藥物，PD-1抑制劑nivolumab和pembrolizumab已證明其可以改善5年生存率。nivolumab與CTLA-4抑制劑ipilimumab聯(lián)用也可以改善黑色素瘤患者的緩解狀態(tài)。當免疫檢查點抑制劑抗PD-1/L1和抗CTLA-4聯(lián)合使用時，可將先天耐藥率由60%-70%降至40%-50%，分享的這篇cell子刊文章針對BRAFV600MUT黑色素瘤患者的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)靶向療法，以及MAPK抑制劑結合免疫檢查點抑制劑抗PD-1/L1的聯(lián)合使用做了相關的實驗，對臨床的治療具有重要的指導意義。
免疫檢查點：是一類免疫抑制性的分子，可以調節(jié)免疫反應的強度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，免疫檢查點成為免疫耐受的主要原因之一。免疫檢查點療法就是通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑以調節(jié)T細胞活性來殺傷腫瘤細胞的治療方法。
免疫檢查點抑制劑：因此引出了針對相應的免疫檢查點研發(fā)的一些單抗類藥物如抗PD-1/L1，其主要作用為阻斷表達免疫檢查點的腫瘤細胞與免疫細胞之間的作用，從而阻斷腫瘤細胞對免疫細胞的抑制作用。
文章背景：
在BRAFV600MUT黑色素瘤患者中同時啟動抗pd -1/L1和BRAFi + MEKi治療(也稱為三聯(lián)療法)已在臨床試驗中進行測試，并被假設這種方式可以降低先天抗pd -1/L1抗性和獲得性MAPKi抗性。之前臨床數(shù)據(jù)分析表明，MAPKi的進展與后續(xù)抗pd -1治療的不良反應有關。是否先用免疫檢查點療法治療，直到病情進展改變隨后的MAPKi反應性仍不清楚。
展望未來，MAPKi和免疫檢查點療法的最佳排序正在多個臨床試驗中進行測試。這些試驗測試對疾病率先使用一種治療方式，直到疾病發(fā)生進展，然后再轉向另一種治療方式。然而，治療直至進展可能會引起交叉耐藥性。到目前為止，在轉換到另一種療法或與另一種療法結合之前，短時間接觸一種療法(以產(chǎn)生啟動效應)的影響尚未得到評估。這種順序組合可能會避免交叉耐藥性的發(fā)展，通過疊加多種治療機制提高耐藥性進化的閾值，并允許一種治療模式對另一種模式的主要響應，從而產(chǎn)生協(xié)同效應。重要的是，此前的研究表明，抗腫瘤免疫在延長臨床和臨床前MAPKi應答的持久性方面發(fā)揮了作用。
文章亮點：
1.免疫檢查點療法使得MAPKi治療的黑色素瘤患者具有更長的無進展生存期。
2.聯(lián)合用藥得過程中抗pd -1/L1延長了腫瘤消退的持久性。
3.靶向M2-TAMs可減緩CD8+ T細胞得消除。
4.免疫檢查點抑制劑抗PD-1/L1和抗CTLA-4的聯(lián)合使用可能進一步控制黑色素瘤腦轉移。
既往研究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點療法可增強黑色素瘤患者的MAPKi反應
BRAFV600MUT黑色素瘤患者接受達拉非尼+ 曲美替尼治療，并根據(jù)既往免疫檢查點療法暴露情況進行區(qū)分的無進展生存分析
在單因素研究中，既往有免疫檢查點療法的患者無進展生存期更長 。在單變量中，既往免疫檢查點療法的總生存期(OS)無顯著差異或多變量分析。沒有證據(jù)表明治療組的結果存在異質性。其他研究中，2期隨機臨床試驗S1320于2013年至2019年期間對BRAFV600E/KF轉移性黑色素瘤患者進行隨機分組，以比較BRAFi達拉非尼和MAPKi曲美替尼的間歇（n=101）和連續(xù)（n=105）給藥的治療療效，同時以給藥前先進行免疫檢查點療法為試驗的一個隨機分層因素。結果顯示持續(xù)給藥比間歇給藥患者的無進展生存期（PFS）更長，在單變量中，給藥前先進行免疫檢查點療法的患者的無進展生存期（PFS）更長。該試驗表明率先進行免疫檢查點療法可增強黑色素瘤患者對MAPKi的反應。
引入Anti-PD-1/L1并與MAPKi組合排序以優(yōu)化抗腫瘤療效
研究人員造模過程中使用了BrafV600、Nras或Nf1突變驅動的黑色素瘤、KrasG12C驅動的結直腸癌腫瘤和胰腺癌腫瘤，首先每周加入兩次抗PD-1（抗PD-L1）進行預處理，查看是否可以改善MEKi的后續(xù)反應。接下來對腫瘤小鼠在以下控制(不積極治療,單藥治療,或同時聯(lián)合治療)結果發(fā)現(xiàn)引入抗PD-L1后，聯(lián)合MEKi可以產(chǎn)生巨大的抗腫瘤活性，在抗pd - l1與MEKi聯(lián)合之前，簡單給藥抗pd - l1可以克服抗pd - l1固有耐藥并延遲獲得MEKi耐藥BRAFi + MEKi抗pd - l1治療。對于后一組(從第7天開始)，我們測試了抗pd - l1導入的影響(兩次劑量)。與之前單獨使用MEKi的數(shù)據(jù)一致(圖2B)，抗pd - l1引入后，BRAFi + MEKi聯(lián)合用藥持續(xù)產(chǎn)生了最持久的抗腫瘤活性(圖2I)，與其他同期方案相比，小鼠體重下降了10%。
排序組合治療后，質譜流式細胞技術（CyTOF，immune cytometry by time-of-flight）分析聯(lián)合治療前引入抗PD-L1特異性引起的免疫微環(huán)境的改變
從上述實驗結果研究人員得出MEKi聯(lián)合治療前抗pd - l1引入方案會特異性誘導免疫細胞,所以研究人員對三種腫瘤模型采用質譜流式細胞技術（CyTOF，immune cytometry by time-of-flight）進行分析，質譜流式細胞技術是利用質譜原理對單細胞進行多參數(shù)檢測的流式技術。它繼承了傳統(tǒng)流式細胞儀的高速分析的特點，又具有質譜檢測的高分辨能力，是流式細胞技術一個新的發(fā)展方向。結果發(fā)現(xiàn)，三種腫瘤模型的CD45+細胞浸潤水平高度不同，但在所有CD45+細胞中，腫瘤相關巨噬細胞都是三種腫瘤中最豐富的亞群。接下來，研究人員使用耦合的scRNA-和scTCR-seq分析T細胞群體(13803個細胞)。通過亞聚類，鑒定出9個T細胞亞群。還發(fā)現(xiàn)抗pd -1/L1導入前的MEKi聯(lián)合使用通過促進巨噬細胞的促炎極化和干擾素- hi的克隆擴增，以及高表達激活基因的CD8+細胞毒性和增殖(相對于CD4+調節(jié)性)T細胞，優(yōu)化了反應的持久性。
測試上述順序的聯(lián)合用藥方案對多器官轉移的影響，并觀察T細胞克隆擴增抗pd -1/L1引物后的MAPKi反應
由于黑色素瘤腦轉移（MBM）對治療的反應可能較差，研究人員還測試了測序組合方案在多個器官部位的抗腫瘤作用。結果顯示結果顯示在與MEKi聯(lián)合使用之前，兩劑量的抗PD-L1可以克服MBM中先天性抗PD-L1耐藥性和獲得性MEKi耐藥性，而聯(lián)合抗CTLA-4的免疫檢查點療法可以進一步促進抗PD-L1的啟動作用，提高順序聯(lián)合方案的抗腫瘤活性和生存率。進一步通過TCR-seq跟蹤分析瘤內（卵巢和腦腫瘤）T細胞克隆類型發(fā)現(xiàn)，由兩劑抗PD-L1伴隨MEKi聯(lián)合的方案在每個器官的不同腫瘤累及區(qū)域之間以及顱內和顱外器官之間誘導了最強大的T細胞克隆擴增和克隆型融合，從而抑制了MBM，改善了小鼠存活率。
文章小結：
到這里這篇文章的主要內容就介紹完了，這篇文章的研究不同于傳統(tǒng)的聯(lián)合用藥方式，傳統(tǒng)聯(lián)合療法通常是一起開始的。在這里，是在開始前加入兩次抗PD-1（抗PD-L1）進行預處理，研究人員通過這種方法避免了交叉耐藥性的發(fā)展，通過多種治療方式的疊加提高耐藥性演變的閾值，結合了耐藥性，腫瘤免疫微環(huán)境，免疫檢查點抑制劑，免疫檢查點療法等腫瘤領域研究熱點做了充分的實驗，并有著較長的臨床試驗隨訪時間，這項研究受到臨床觀察的啟發(fā)，并在實驗室測試了這些假設,最終結果又對臨床起到了重要的指導意義。
