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腫瘤代謝一直是熱門話題，nature reviews cancer（IF:69.8）雜志有一個專題：Diet and systemic metabolism，主要探討了在系統(tǒng)調節(jié)、飲食和代謝疾病背景下對腫瘤代謝和生長的理解的最新進展。Nature Reviews Drug Discovery（IF:112.288）雜志“Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology”的文章也針對靶向癌癥代謝的最新發(fā)展做出過總結。
所以，到底什么是腫瘤代謝？
癌細胞會根據(jù)其組織來源、基因改變以及與系統(tǒng)性激素和代謝物相互作用的程度而獲得獨特的代謝偏好。這些代謝偏好也會支持癌細胞生長和增殖所需的營養(yǎng)需求。換句話說，腫瘤的發(fā)生依賴于細胞代謝的重編程。
相較于正常細胞，癌細胞具有獨特的代謝特征，以支持細胞復制和癌癥的其他特征，同時維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。不同器官組織，癌細胞代謝特點不同，但癌細胞代謝的一個共同特征是能夠從營養(yǎng)匱乏的環(huán)境中獲取必需的營養(yǎng)物質，并利用這些營養(yǎng)來維持生存能力以及生成新的生物量。細胞內(nèi)和細胞外代謝物的改變可以伴隨腫瘤相關的代謝重編程對基因表達、細胞分化和腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生深遠的影響。
隨著研究的進展，腫瘤代謝水平的改變主要表現(xiàn)出六大特征（但僅有少數(shù)腫瘤同時展現(xiàn)這六種特征），根據(jù)腫瘤所表現(xiàn)出的特異性特征可能會有助于更好的指導腫瘤分類和治療。
1. 葡萄糖和氨基酸攝取失調
在哺乳動物細胞中支持生存和生物合成的兩種主要營養(yǎng)物質是葡萄糖和谷氨酰胺，通過葡萄糖和谷氨酰胺的分解代謝，細胞維持著各種碳中間體的混合庫，這些中間體被用作各種大分子組裝的基石。與不增殖的正常組織相比，腫瘤對葡萄糖的消耗明顯增加，該現(xiàn)象是由德國生理學家Warburg在90多年前首次描述的。20世紀50年代美國生理學家Harry Eagle首次描述了增殖腫瘤細胞對谷氨酰胺的高需求現(xiàn)象，他證明了HeLa細胞對谷氨酰胺的最佳生長需求要比其它氨基酸多10-100倍。
PI3K/Akt信號通路是葡萄糖攝取的主要調節(jié)因子，該信號通路可以提高葡萄糖轉運蛋白GLUT1的轉錄水平并且促進GLUT1蛋白從細胞內(nèi)膜易位到細胞表面行使功能。然而，PI3K/Akt信號傳導模塊并不是腫瘤唯一的促進葡萄糖攝取的手段，其它致癌信號蛋白，例如Ras，已被發(fā)現(xiàn)可以上調GLUT1 mRNA的表達并增加細胞的葡萄糖消耗水平。
轉錄因子c-myc在增殖細胞中上調并且在各種腫瘤類型中經(jīng)常被擴增，是增殖細胞利用谷氨酰胺的主要驅動因子。除了來自c-myc的正向調控外，谷氨酰胺的攝取也受到Rb腫瘤抑制蛋白家族的負向調控，Rb家族蛋白的缺失已被證明通過E2F依賴性上調ASCT2和GLS1提高谷氨酰胺的攝取和利用。
為了避免缺乏適當?shù)拇x資源而影響增殖的情況，異常激活的致癌基因和/或腫瘤抑制因子的缺失將癌細胞鎖定在一種特殊狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，癌細胞從胞外環(huán)境中持續(xù)性地獲得可用的葡萄糖、谷氨酰胺和必需氨基酸，從而使癌細胞不受控制地增殖。
2. 創(chuàng)造多種機會獲取養(yǎng)分
盡管腫瘤細胞對葡萄糖和氨基酸有強烈的吸收欲望，但體內(nèi)的腫瘤細胞經(jīng)常由于養(yǎng)分消耗率的增加和腫瘤血管供應的不足而遇到營養(yǎng)缺乏的情況，為了解決耗盡的正常合成代謝前體供應問題，某些癌種獲得特異性突變，從而激活了細胞利用其它途徑獲取必要營養(yǎng)的能力：
①通過大胞飲作用攝取細胞外大分子：一般情況下，細胞外蛋白不作為氨基酸的來源，但是突變的Ras或c-Src等位基因的表達為腫瘤細胞提供一種機制，使其可以通過大胞飲作用攝取細胞外大分子；
②吞噬和消化活細胞攝取游離氨基酸：游離氨基酸也可以通過entosis形式從整個活細胞的吞噬和消化中獲??；
含有KRAS等位基因突變的腫瘤細胞更容易發(fā)生entosis現(xiàn)象，KRAS突變細胞不僅比非突變細胞具有營養(yǎng)優(yōu)勢，而且還會主動消除非突變細胞，促進腫瘤內(nèi)的細胞競爭，導致更具有侵略性的細胞群的出現(xiàn)
③吞噬凋亡細胞獲取游離氨基酸
④從周圍環(huán)境導入“現(xiàn)成的”不飽和脂肪酸：腫瘤生長過程中缺乏血管營養(yǎng)物質遞送的后果是腫瘤缺氧，這導致許多需要氧分子作為電子受體的生物合成反應受到抑制，例如不飽和脂肪酸種類的缺乏。缺氧細胞則從周圍環(huán)境中導入“現(xiàn)成的”不飽和脂肪酸來彌補這一缺失。
3. 利用糖酵解/TCA循環(huán)中間產(chǎn)物進行生物合成和NADPH生產(chǎn)
細胞增殖不僅增加了細胞所需營養(yǎng)物質的數(shù)量，而且還改變了營養(yǎng)物質的使用方式。眾所周知，腫瘤細胞偏愛有氧糖酵解過程，它們將細胞中多余的丙酮酸轉化為乳酸排出胞外，但為什么腫瘤細胞不是將過量的丙酮酸轉運到線粒體中以維持氧化磷酸化呢？
因為相比于對ATP的需求，增殖狀態(tài)的細胞對一些分子前體物質和NADPH的需求更高，通過將過量的丙酮酸轉化為乳酸，增值細胞可防止細胞溶質NADPH的累積并減少ATP的產(chǎn)生，從而促進持續(xù)的細胞溶質葡萄糖代謝，避免因為線粒體ATP生成“過多”而產(chǎn)生的反饋抑制效應。
4. 對氮的需求增加
除了在生物合成途徑中增加碳的消耗，生長信號也同時提高了細胞對還原性氮的需求。增殖細胞必須從頭合成許多含氮分子，包括核苷酸、非必需氨基酸和多胺。例如，除了用于核苷酸生物合成外，谷氨酰胺還可以通過谷氨酰胺酶直接脫氨成谷氨酸。谷氨酰胺衍生的谷氨酸作為氮的供體，通過轉胺作用產(chǎn)生許多非必需氨基酸。與碳代謝類似，氮的代謝在腫瘤發(fā)生過程中也經(jīng)歷復雜的重編程。
5. 代謝物驅動基因調控的改變
驅動腫瘤發(fā)生的異常激活的生長和存活信號促進了癌細胞代謝的重編程，從而增加了營養(yǎng)的獲取和生物合成。然而代謝網(wǎng)絡本身不僅僅是生長信號的被動接收者，而且恰恰相反，它直接將有關細胞代謝狀態(tài)的信息傳遞給各種調節(jié)酶，其中包括在染色質中添加或者去除表觀遺傳標記的酶。
6. 與腫瘤微環(huán)境的代謝性互作
有關細胞代謝狀態(tài)的信息不僅影響癌細胞自身，而且也影響其附近其它細胞的命運，例如T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、單核細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等。癌細胞改變了細胞外環(huán)境的化學成分，這對位于腫瘤附近的正常細胞的表型產(chǎn)生了多效性的影響。
由于代謝物是癌癥的主要決定因素，所以通過調節(jié)局部代謝物的產(chǎn)生來調控腫瘤進展將會是癌癥治療的新手段。
以上是對腫瘤代謝特征的一些總結，但不同癌型的代謝水平和特性不同，在同一癌種又存在代謝異質性。如何利用生信方法探究腫瘤的代謝特性？如何識別實際臨床患者的代謝特性進而開展個性化治療？
小編先賣個關子，下期公開。
腫瘤代謝生信思路
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