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早發(fā)現(xiàn)，早治療！這句經(jīng)典的話大家肯定經(jīng)常聽到，這也是研究人員致力于診斷模型的開發(fā)，早篩marker識(shí)別的原因之一。阿爾茨海默病是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，然而卻沒有針對(duì)阿爾茨海默病非常有效的治療方案。針對(duì)阿爾茨海默病的微創(chuàng)生物標(biāo)志物的探索也從未停止。今天小編就帶大家閱讀2021年10月21日發(fā)表在Frontiers in Aging Neuroscience（IF：5.702）上的一篇采用生信手段篩選阿爾茨海默病血液生物標(biāo)志物的文章，看看作者是如何探索的吧！
華南地區(qū)阿爾茲海默病疑似患者的血漿β-淀粉樣蛋白、總Tau蛋白和神經(jīng)纖維絲輕鏈的刻畫
Performance of Plasma Amyloid β, Total Tau, and Neurofilament Light Chain in the Identification of Probable Alzheimer's Disease in South China
文章概括
阿爾茨海默病(AD)是最常見的癡呆類型，目前尚無有效的治療方法。為了針對(duì)普通人群進(jìn)行篩查，尋找一種基于血液的微創(chuàng)生物標(biāo)志物變得至關(guān)重要，但其療效始終存在爭(zhēng)議。本研究旨在橫向評(píng)估血漿生物標(biāo)志物(包括β-淀粉樣蛋白 (Aβ)、總tau 蛋白(t-tau)和神經(jīng)纖維絲輕鏈(NfL))在檢測(cè)華南人群中潛在的AD的能力。本研究選取臨床診斷疑似為AD的患者277例，認(rèn)知功能正常的健康對(duì)照組（CN）153例。血漿Aβ42、Aβ40、t-tau和NfL水平采用超靈敏免疫檢測(cè)法(SIMOA)檢測(cè)。對(duì)89例AD患者進(jìn)行腰椎穿刺，檢測(cè)腦脊液(CSF)中Aβ42、Aβ40、t-tau及磷酸化(p)-tau的水平。與對(duì)照組相比，AD組血漿t-tau和NfL顯著升高(adjust p < 0.01)。使用相關(guān)性分析評(píng)估生物標(biāo)志物在血漿和CSF中的一致性，發(fā)現(xiàn)僅血漿t-tau水平與CSF t-tau水平呈正相關(guān)。最后，通過ROC曲線，進(jìn)一步評(píng)估血漿生物標(biāo)志物的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)結(jié)合血漿t-tau和NfL水平以及年齡、性別和APOE等位基因的診斷模型在識(shí)別可能的AD方面表現(xiàn)最佳?？傊荷飿?biāo)志物可有效區(qū)分疑似AD患者與對(duì)照組，是一種無創(chuàng)、高效的AD篩查方法。
主要結(jié)果
人口特征
表1總結(jié)了可能的AD患者和CN參與者的人口學(xué)特征，包括277名可能的AD患者和153名CN參與者。平均發(fā)病年齡（AAO）為62.23歲，平均病程約為2.91年?？赡艿腁D患者的性別比（F/M）為172/105，與CN組（99/54）相匹配（P>0.05）。同時(shí)，160名（57.8%）AD患者至少攜帶一個(gè)APOE4等位基因?？赡艿腁D患者和CN參與者在診斷時(shí)的年齡（指抽血時(shí)的年齡）沒有明顯差異，但兩組的教育水平有明顯差異（P < 0.001）。
血漿生物標(biāo)志物的差異
在校正混雜因素之前，所有檢測(cè)到的血漿生物標(biāo)志物，包括Aβ42、Aβ40、Aβ42/Aβ40、t-tau和NfL，在AD組和CN組之間存在顯著差異。其中，AD組的血漿Aβ42和Aβ42/40的水平顯著低于CN組（分別為P = 0.02和P < 0.001）。同時(shí)，在可能的AD患者中，Aβ42/Aβ40、t-tau和NfL的水平呈現(xiàn)上升趨勢(shì)（p < 0.05；表1）。然而，校正年齡、性別和APOE等位基因，并經(jīng)Bonferroni校正后，與CN組相比，AD組的血漿t-tau、NfL顯著增加（p＜0.001），而其他血漿生物標(biāo)志物，包括Aβ42和Aβ40則沒有明顯差異（分別為p＝0.308和p＝0.062），Aβ42/Aβ40呈下降趨勢(shì)，但差異不顯著（p＝0.056；表1；圖1）。
血漿生物標(biāo)志物與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征之間的相關(guān)性
接下來，作者分析了血漿生物標(biāo)志物和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，包括發(fā)病發(fā)病年齡（AAO）、診斷時(shí)的年齡、疾病過程和教育水平。在校正了診斷時(shí)的年齡、性別和APOE等位基因的情況下，使用偏相關(guān)分析來研究血漿生物標(biāo)志物與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)。此外，根據(jù)性別、家族史和APOE4等位基因的分布比較了血漿生物標(biāo)志物的差異（表2）。校正診斷年齡、性別和APOE等位基因后，在可能的AD組中，Aβ42、Aβ40、Aβ42/Aβ40和t-tau與AAO無顯著關(guān)聯(lián)（P>0.05），但NfL表現(xiàn)出顯著的關(guān)聯(lián)（r=-0.183，P<0.001），這說明AAO越早，血漿中NfL的水平越高。相反，診斷時(shí)的年齡與血漿NfL水平之間有顯著的正相關(guān)（r = 0.235，p < 0.001）。同時(shí)，血漿NfL與病程呈正相關(guān)（r = 0.199，p < 0.001）。此外，與有陽性家族史的癡呆患者相比，沒有陽性家族史的癡呆患者的血漿Aβ42和Aβ42/Aβ40都顯著偏低。關(guān)于APOE等位基因，攜帶APOE4等位基因的患者的Aβ42/Aβ40比值和NfL明顯低于非攜帶者（分別為p = 0.033和p = 0.034），而其他血漿生物標(biāo)志物在兩個(gè)亞組之間沒有明顯差異（表2）。
血漿生物標(biāo)志物與神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估之間的相關(guān)性
作者進(jìn)一步分析了血漿生物標(biāo)志物與神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估之間的相關(guān)性，包括 簡(jiǎn)易智力狀況檢查法（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、日常生活活動(dòng)（ADL）和神經(jīng)精神問卷（NPI）（表2）。在校正了年齡、性別、APOE等位基因和教育水平的情況下，用偏相關(guān)分析來研究血漿生物標(biāo)志物與神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明，所有血漿生物標(biāo)志物均與神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估無相關(guān)性，包括 MMSE、MoCA、ADL和NPI。為了進(jìn)一步分析血漿生物標(biāo)志物水平與疾病嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性，根據(jù)CDR評(píng)分將可能患有AD的患者分為三個(gè)亞組。 在不同疾病嚴(yán)重程度的患者中，血漿生物標(biāo)志物沒有差異。
生物標(biāo)志物在血漿和腦脊液之間的相關(guān)性
根據(jù)ATN的診斷框架，并非所有臨床診斷的疑似AD患者都與生物學(xué)定義的AD相符。具體來說，在89名接受腰椎穿刺的患者中，70名（78.7%）患者被診斷為AD連續(xù)體（A + T + N +：39例，A + T + N-：8例，A + T - N +：9例，A + T - N -：14例）。為了評(píng)估血漿生物標(biāo)志物在反映腦部病理變化方面的能力，確定了可能的AD患者血漿和CSF生物標(biāo)志物水平之間的相關(guān)性，如表3所示。校正了年齡、性別和APOE等位基因后，只有血漿t-tau與CSF中的t-tau呈正相關(guān)（r = 319，p = 0.003）。
血漿生物標(biāo)志物的診斷性能
最后，生成ROC曲線以評(píng)估血漿生物標(biāo)志物對(duì)可能的AD患者和對(duì)照組的鑒別性能（圖2）。使用最大Youden指數(shù)計(jì)算截止值及其相應(yīng)的敏感性和特異性（表4）。作為一個(gè)單一的血漿生物標(biāo)志物，NfL顯示出最佳的診斷功效（AUC=0.85，敏感性=73.28%，特異性=83.00%）。根據(jù)血漿生物標(biāo)志物差異的結(jié)果，結(jié)合血漿t-tau和NfL的模型具有最佳的診斷效能（AUC：0.86，敏感性：83.75%，特異性：76.47%）。此外，包含年齡、性別和APOE等位基因的聯(lián)合模型顯示了區(qū)分可能的AD和CN的最佳性能（AUC ：0.89，敏感性：82.31%，特異性：83.66%），并且明顯優(yōu)于其他模型（P < 0.05）。此外，作者提取了89名接受CSF生物標(biāo)志物檢測(cè)的AD患者，通過ROC曲線分析了其血漿生物標(biāo)志物的診斷性能。結(jié)果顯示，當(dāng)血漿t-tau和NfL被納入模型后，其診斷效率優(yōu)于任何單一血漿生物標(biāo)志物。將年齡、性別和APOE等位基因納入模型后，兩個(gè)模型的診斷效能沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但后者的AUC達(dá)到最佳（AUC=0.89，敏感性=78.65%，特異性=88.88%；表4）。
總結(jié)
文章到這里就要結(jié)束了，作者針對(duì)經(jīng)典的AD生物標(biāo)志物進(jìn)行研究，探究通過血液獲取這些標(biāo)志物是否可以對(duì)AD潛在的人群進(jìn)行診斷。文章思路簡(jiǎn)潔明了，是一篇非常值得大家借鑒的一篇生信文章。對(duì)診斷模型感興趣的小伙伴不妨借鑒一下，看看是否可以幫助你有不一樣的發(fā)現(xiàn)！
