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第一例！新冠疫苗接種后，腫瘤自發(fā)性消退

文獻(xiàn)解讀月亮有點(diǎn)圓 ·2022年3月21日 18:05

第一例！新冠疫苗接種后，腫瘤自發(fā)性消退

大家好呀，不知不覺新冠疫情已全球大流行兩年了，近來(lái)國(guó)內(nèi)疫情多點(diǎn)頻發(fā)，小編在此提醒朋友們勤洗手、戴口罩、多通風(fēng)、少聚集，生信人祝愿大家平安喜樂。相信大部分讀者朋友們已接種新冠疫苗，而小編今天要分享的文章與新冠疫苗息息相關(guān)，近日腫瘤免疫主流期刊《Journal of ImmunoTherapy of Cancer》（IF: 13.751）刊登了一則Case report——全球第一例接種新冠疫苗后誘導(dǎo)的腫瘤自發(fā)性消退報(bào)告案例。

背景

接種COVID-19疫苗是目前預(yù)防和緩解COVID-19的有效方法，在接種第一針和第二針RNA疫苗后，約有分別50%和69%的患者出現(xiàn)了發(fā)燒、頭痛、肌痛和寒顫等由先天免疫引起的全身性的反應(yīng)原性事件。

近年來(lái)關(guān)于由病原體感染引發(fā)的強(qiáng)烈免疫炎癥反應(yīng)，從而誘導(dǎo)的自發(fā)性腫瘤消退不斷被報(bào)道，這一現(xiàn)象也引導(dǎo)了腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的邁出第一步。首次報(bào)道的抗癌癥免疫治療是將鏈球菌接種到不可切除的肉瘤患者中，而使用卡介苗促進(jìn)局部炎癥已被應(yīng)用于治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。

案例報(bào)告

2020年3月，一名61歲的女性被診斷為（AJCC分期：T2N0MX）唾液腺肌上皮癌，她接受了左側(cè)腮腺切除術(shù)和術(shù)后放療。治療結(jié)束后，于2020年7月進(jìn)行的CT掃描顯示雙側(cè)肺結(jié)節(jié)增大，提示轉(zhuǎn)移（圖1A），隨后的肺部病變活檢證實(shí)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。由于缺乏對(duì)肌上皮癌的全身治療標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)生決定對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)和隨訪。

2021年1月，在首次診斷為肌上皮癌后約10個(gè)月，患者接受了第一劑mRNA-1273 COVID-19疫苗。報(bào)告的不良事件為第1天注射部位輕度疼痛和第2天全身輕度疲勞。

2021年2月，胸部監(jiān)測(cè)CT掃描顯示，患者肺結(jié)節(jié)的大小顯著增大（圖1B、1C），隨后醫(yī)生決定對(duì)其進(jìn)行臨床試驗(yàn)系統(tǒng)治療。

2021年2月，在開始臨床試驗(yàn)系統(tǒng)治療之前，患者接受了第二劑COVID-19疫苗。報(bào)告的副作用比第一次注射后更嚴(yán)重：在接種疫苗后約9小時(shí)，患者出現(xiàn)持續(xù)兩小時(shí)的38.3°C發(fā)燒和寒顫?；颊哌€報(bào)告了3級(jí)疲勞、2級(jí)肌痛、2級(jí)肌無(wú)力、2級(jí)頭痛和意識(shí)模糊，這些癥狀在接種疫苗后持續(xù)一周，并在一周內(nèi)消退。

有趣的是，2021年3月，胸部CT掃描顯示該患者肺結(jié)節(jié)縮小了13%（圖1D）。因此，醫(yī)生決定對(duì)該患者不進(jìn)行臨床試驗(yàn)治療，而這項(xiàng)治療計(jì)劃本應(yīng)該在CT后的第二天開始。而在胸部CT和肺活檢前進(jìn)行的逆轉(zhuǎn)錄PCR檢測(cè)顯示該患者未感染新冠。

隨訪的CT掃描顯示該患者腫瘤持續(xù)縮?。涸诘诙巫⑸湟呙绾蟮?個(gè)月、6個(gè)月和9個(gè)月，腫瘤分別減少了50%、67%和73%（圖1E-G）。因此，醫(yī)生提出假設(shè)該患者腫瘤縮小歸因于接種COVID-19疫苗后引起的全身性炎癥反應(yīng)。隨后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)該病人腫瘤樣本進(jìn)行了免疫組化分析、靶向外顯子測(cè)序和成像質(zhì)譜流式技術(shù)分析，以驗(yàn)證假設(shè)。

對(duì)該病人原發(fā)腫瘤樣本進(jìn)行靶向外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)NOTCH3和TP53的致病性體細(xì)胞突變，腫瘤微衛(wèi)星穩(wěn)定，突變負(fù)荷低。HE染色切片的組織學(xué)分析顯示，在新冠疫苗接種前，原發(fā)腫瘤和肺轉(zhuǎn)移樣本均只有較少且分散的免疫細(xì)胞局限于腫瘤邊界，而PD-L1染色為陰性。該結(jié)果提示病人接種COVID-19疫苗前，腫瘤樣本的免疫原性較差。

在腫瘤樣本的組織學(xué)和免疫表型檢查中，在接種后的肺活檢標(biāo)本中觀察到大量炎癥浸潤(rùn)，腫瘤細(xì)胞簇少（<5%），這表明腫瘤消退與抗癌免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)有關(guān)。為了進(jìn)一步表征腫瘤免疫微環(huán)境，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)該病人疫苗接種前的原發(fā)腫瘤和肺轉(zhuǎn)移樣本以及疫苗接種后的肺轉(zhuǎn)移樣本進(jìn)行了成像質(zhì)譜流式技術(shù)（圖1I-J）。結(jié)果表明：

接種后的肺轉(zhuǎn)移樣本有顯著的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，包括CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，而接種前這些細(xì)胞的表達(dá)水平非常低；
接種疫苗后增殖腫瘤細(xì)胞的比例減少了5倍；
在肺轉(zhuǎn)移樣本中，接種疫苗后顯示出更高比例的T細(xì)胞、顆粒酶B+細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。疫苗接種前的樣本M2巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞比例更高；
T細(xì)胞表型分析表明，在接種疫苗后，表達(dá)T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞比例增加，提示潛在的抗原暴露。相反，接種疫苗后，表達(dá)抑制性受體T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白TIM3的T細(xì)胞比例降低，提示T細(xì)胞的活化。

綜上所述，這些結(jié)果表明，該病人接種mRNA-1273 COVID-19疫苗后刺激其機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)大的抗癌免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)了自發(fā)性的腫瘤消退。

小結(jié)

該研究中，患者的臨床診療過(guò)程以及疫苗接種前后的腫瘤樣本分析支持研究團(tuán)隊(duì)提出的假設(shè)——mRNA-1273 COVID-19疫苗的接種誘導(dǎo)了病人免疫系統(tǒng)的激活，引起病人穩(wěn)健和持續(xù)的抗癌反應(yīng)，從而使得免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和腫瘤消退。這是第一例COVID-19疫苗誘導(dǎo)的腫瘤消退的報(bào)告，而導(dǎo)致這種現(xiàn)象的宿主和腫瘤特征尚不清楚。

寫在最后，新冠疫情已全球大流行兩年，小編常聽朋友們后知后覺，疫情偷走了我們的時(shí)光。但正如張文宏教授所說(shuō)，當(dāng)我們看清了前方的道路和必將到來(lái)的春天，又有什么可以畏懼的呢？愿山河無(wú)恙，點(diǎn)贊關(guān)注，生信人伴你左右。

Sousa, L.G., D.J. McGrail, K. Li, M.L. Marques-Piubelli, et al., Spontaneous tumor regression following COVID-19 vaccination. J Immunother Cancer, 2022. 10(3).