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創(chuàng)新性文章：藥代動(dòng)力學(xué)如何與生物信息相結(jié)合？
哈嘍，大家好，小編今天給大家來點(diǎn)不一樣的文章分享，看看藥代動(dòng)力學(xué)是如何與生物信息相結(jié)合的。
緣分開始于小編在調(diào)研文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)的一篇熱乎的，上個(gè)月15號(hào)剛剛發(fā)表在CANCER GENE THERAPY雜志上的文章，題目是Identification of a novel prognostic ADME-related signature associated with tumor immunity for aiding therapy in head and neck squamous cell carcinoma（IF: 5.854）。一看到題目，小編就立馬下載了這篇文章，并閱讀了它的內(nèi)容，讀完之后，小編內(nèi)心OS，就是它了！
ADME
在給大家分享這篇文章的內(nèi)容之前，先簡(jiǎn)單介紹一下ADME的含義。ADME是藥物“吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和外排（Excretion）”的簡(jiǎn)稱。藥物在進(jìn)入機(jī)體后會(huì)經(jīng)過以上四個(gè)過程。此外，藥物的這四個(gè)屬性決定了它在體內(nèi)的濃度、組織分布和代謝途徑，對(duì)于研究者分析預(yù)測(cè)藥物的生物利用度和生物活性具有重要的參考價(jià)值。
ADME
個(gè)性化分析思路
二維碼
下面請(qǐng)大家和小編一起看看這篇文章是怎么進(jìn)行研究設(shè)計(jì)的吧~
研究背景
頭頸癌是全球第六大常見惡性腫瘤。目前，該病每年奪去35萬人的生命，而且發(fā)病率還在增加。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)占頭頸部癌癥的大多數(shù)。
腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移分類系統(tǒng)是鑒別HNSCC患者預(yù)后的主要方法。但是，該系統(tǒng)存在缺陷，比如同一階段患者預(yù)后差異較大，無法反映免疫狀態(tài)和預(yù)測(cè)免疫治療效果。因此，迫切需要開發(fā)新的預(yù)后生物標(biāo)志物，以識(shí)別HNSCC亞群，用于免疫治療。
pharmaADME聯(lián)盟維護(hù)了一個(gè)調(diào)節(jié)藥物吸收、分布、代謝和排泄(ADME)的基因簇的共識(shí)列表，其中包括298個(gè)ADME基因(32個(gè)核心基因和266個(gè)擴(kuò)展基因)，編碼第1和第2期藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和修飾劑。
遺傳多態(tài)性和ADME基因的異常表達(dá)有助于癌癥的個(gè)體易感性、進(jìn)展和化療耐藥。
研究?jī)?nèi)容與結(jié)果
1、預(yù)后相關(guān)ADME基因識(shí)別及ADME gene signature (ADMEGS)的建立
共使用298個(gè)ADME基因進(jìn)行單因素Cox回歸分析，鑒定出21個(gè)候選ADME預(yù)后基因，其差異表達(dá)基因及其相互關(guān)系見圖1A、B。在訓(xùn)練集中進(jìn)行多變量Cox和LASSO回歸分析后，最終選擇三個(gè)與預(yù)后相關(guān)的ADMEGSs構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)特征(視為ADMEGS)，如圖1C所示。根據(jù)ADMEGS的中位數(shù)，作者將訓(xùn)練集和測(cè)試集中的HNSCC病例分為ADMEGSlow和ADMEGShigh兩組。
圖1. 利用3個(gè)影響HNSCC預(yù)后的ADME基因建立ADMEGS
2、ADMEGS的驗(yàn)證
通過分析訓(xùn)練和測(cè)試集的總生存期（OS）評(píng)估ADMEGS的預(yù)后能力。在訓(xùn)練集中，ADMEGSlow組的臨床結(jié)果明顯優(yōu)于ADMEGShigh組（圖2A）。ROC曲線分析表明，ADMEGS預(yù)測(cè)能力優(yōu)于其他臨床因素和任何屬于ADMEGS的單基因（圖2B）。在測(cè)試集中，Kaplan-Meier曲線顯示ADMEGS將病例分為預(yù)后不同的亞組（圖2C）。同樣，ROC曲線顯示ADMEGS也比其他臨床特征有更好的預(yù)測(cè)能力（圖2D）。作者使用GSE65858作為獨(dú)立的外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集進(jìn)一步驗(yàn)證ADMEGS的預(yù)后性能，結(jié)果與訓(xùn)練集和測(cè)試集一致（圖2E、F）。
在收集到的驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中，對(duì)這三個(gè)基因的表達(dá)進(jìn)行驗(yàn)證（圖S3A-C），并再次驗(yàn)證ADMEGS（圖S3D）。ADMEGSlow組和ADMEGShigh組中所選基因的表達(dá)模式表明，ALDH1B1和PON2的高表達(dá)可被視為高ADMEGS患者的危險(xiǎn)因素，ABCB1的高表達(dá)是一個(gè)保護(hù)因子（圖S4）。
圖2. ADMEGS的預(yù)后表現(xiàn)
圖S3. ADMEGS的驗(yàn)證
圖S4. ADMEGS中基因表達(dá)模式
3、ADMEGS與臨床特征相關(guān)
接著，作者分析了ADMEGS與臨床特征之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，III + IV期、T3 + 4期和N+期HNSCC患者ADMEGS分別高于I + II期、T1 + 2期和N0期患者（圖3B-D）。腫瘤分級(jí)（圖3A）、M分期（圖3E）、HPV感染（圖3F）三組間ADMEGS無顯著性差異。
圖3. ADMEGS在HNSCC患者中的臨床評(píng)價(jià)
4、功能富集分析
作者為了探索ADMEGS在HNSCC中的潛在功能，在TCGA數(shù)據(jù)集的ADMEGSlow和ADMEGShigh子組中進(jìn)行了GSEA，探索了兩組的前20個(gè)富集通路。發(fā)現(xiàn)ADMEGShigh組基因合成和修復(fù)以及糖代謝相關(guān)途徑豐富（圖4A、B）。ADMEGSlow組脂肪酸代謝和免疫相關(guān)途徑豐富（圖4C、D）。另外，ADMEGShigh組B細(xì)胞受體和T細(xì)胞受體信號(hào)通路被抑制（圖4E、F）。
圖4. TCGA數(shù)據(jù)集ADMEGSlow和ADMEGShigh組的功能富集分析
5、ADMEGS與腫瘤免疫的關(guān)系
接下來，作者在TCGA HNSCC數(shù)據(jù)集中研究了腫瘤免疫。使用ESTIMATE算法評(píng)估HNSCC病例的免疫評(píng)分。在TCGA數(shù)據(jù)集中，高ADMEGS的HNSCC患者的免疫評(píng)分低于低ADMEGS的患者（圖5A），ADMEGS與免疫評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（圖5B）。此外，使用GEO數(shù)據(jù)集獲得了一致的結(jié)果（圖5C、D）。
此外，作者使用CIBERSORT算法探索了在TCGA（圖5E和S6A）和GEO（圖5E和S6B）數(shù)據(jù)集中ADMEGSlow和ADMEGShigh兩組腫瘤免疫浸潤(rùn)細(xì)胞的差異。與ADMEGShigh組中B細(xì)胞和T細(xì)胞信號(hào)衰減一致，ADMEGSlow組中未活化B細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞、活化CD4+記憶T細(xì)胞和濾泡輔助T細(xì)胞的比例高于ADMEGShigh組，而TCGA數(shù)據(jù)集中靜息CD4+記憶T細(xì)胞的結(jié)果相反（圖6A）。隨后，作者在TCGA數(shù)據(jù)集中研究了ADMEGS基因與B細(xì)胞和T細(xì)胞的5個(gè)亞群之間的關(guān)系（圖6B、D）。根據(jù)ADMEGS基因的表達(dá)譜，未活化B細(xì)胞的衰減與ABCB1水平的降低有關(guān)，CD8 + T細(xì)胞的減少與ABCB1表達(dá)的減少相關(guān)。
圖5. ADMEGS對(duì)腫瘤免疫評(píng)分及免疫浸潤(rùn)細(xì)胞的估計(jì)
圖S6. ADMEGSlow和ADMEGShigh兩組腫瘤免疫浸潤(rùn)細(xì)胞的差異
圖6. TCGA數(shù)據(jù)集中三個(gè)ADMEGS基因與T細(xì)胞和B細(xì)胞亞群的相關(guān)性
6、探討ADMEGS在臨床治療中的意義
為了探討ADMEGS在HNSCC臨床治療中的意義，作者分析了化療的益處以及PD1和PDL1的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，在TCGA數(shù)據(jù)集中，低ADMEGS的HNSCC患者中PD1和PDL1的表達(dá)水平升高（圖7A、B），而在GEO數(shù)據(jù)集中，PD1和PDL1的表達(dá)水平一致（圖7C、D）。此外，ADMEGShigh組接受化療的患者預(yù)后較好，而ADMEGSlow組接受化療的患者預(yù)后無明顯改善（圖S7A、B）。這些結(jié)果提示ADMEGS可作為HNSCC臨床治療的指南。
圖7. ADMEGS估計(jì)免疫治療靶點(diǎn)
圖S7. ADMEGShigh和ADMEGSlow組接受化療的患者預(yù)后
以上就是這篇文章的全部?jī)?nèi)容啦，作者構(gòu)建了一個(gè)包含三個(gè)ADMEGS的新基因標(biāo)記，可能有助于預(yù)測(cè)HNSCC患者的預(yù)后和評(píng)估腫瘤免疫。此外，ADMEGS可能有助于制定治療策略。受到這篇文章的啟發(fā)，小編認(rèn)為，對(duì)于腫瘤患者，ADME基因的重要性不言而喻，結(jié)合公共數(shù)據(jù)或者自測(cè)數(shù)據(jù)與公共數(shù)據(jù)聯(lián)合分析各種癌型中ADME概況，絕對(duì)具有挖掘價(jià)值!生信人已經(jīng)為大家準(zhǔn)備好了相關(guān)思路，趁熱乎，感興趣的小伙伴抓緊咨詢吧！
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