干擾素是什么？會成為治療癌癥的新秀嗎？

干擾素在1957年被描述為一種由病毒誘導(dǎo)的細胞因子，它干擾了隨后的病毒感染。當(dāng)證明干擾素對非病毒誘導(dǎo)的癌癥的抗腫瘤能力時，它的作用甚至被證明超越了抗病毒反應(yīng)。閱讀下文，點擊“在看”來開啟一場干擾素之旅吧~

文章簡介：

這篇文章¹發(fā)表在雜志期刊: Clinical Cancer Research其在最近一年的影響因子: 12.531比上一年增加了2.424。中科院大類: 醫(yī)學(xué) 1區(qū)。中科院小類: 1區(qū) 腫瘤學(xué)。想發(fā)腫瘤相關(guān)綜述的同學(xué)可以考慮~

小編整理：

目前，干擾素γ被認為是一種極具多效性的細胞因子，由于其對不同細胞類型的作用不同，已經(jīng)引起了從事不同領(lǐng)域的生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家的注意。

為了大家能夠更好地理解干擾素γ在治療腫瘤中發(fā)揮的作用。我把相關(guān)基礎(chǔ)知識整理在一起~

文獻解讀：

癌細胞的影響

IFNγ能增加所有有核細胞中MHC I遞呈抗原的能力。這種激活發(fā)生在三個層面：多肽的產(chǎn)生，運輸，以及細胞表面暴露。通過觸發(fā)特定亞基的表達，IFNγ改變了蛋白酶體的組成，從而改變了蛋白酶體的蛋白水解特異性。因此，IFNγ改變了MHC-I類復(fù)合物呈現(xiàn)的多肽庫。IFNγ還促進TAP-1的表達，TAP-1是一種跨膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白，它將胞漿中蛋白酶體產(chǎn)生的多肽運輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)的管腔。此外，IFNγ還能促進MHC-I類基因和β₂微球蛋白的表達。最后，IFNγ上調(diào)共刺激分子，如CD80和CD86，從而導(dǎo)致T細胞迅速激活。綜上所述，IFNγ通過在不同水平上調(diào)抗原來提高腫瘤的免疫原性。此外，在非免疫細胞中，IFNγ似乎扮演著相反的角色。雖然對抗原處理的影響導(dǎo)致免疫細胞暴露增加，但IFNγ也上調(diào)了抑制因子PDL1，這是一種避免癌細胞過度免疫激活的機制，以避免T細胞的攻擊。IFNγ還發(fā)揮固有的抗增殖/細胞抑制和細胞毒作用，顯然與其對免疫系統(tǒng)的影響或細胞的免疫原性無關(guān)。盡管這些效應(yīng)部分解釋了IFNγ的抗腫瘤作用，但其背后的機制仍在闡明中，它們似乎隨著細胞環(huán)境的不同而不同。

• 細胞周期阻滯

在幾種實驗?zāi)Ｐ椭?，IFNγ誘導(dǎo)細胞周期停滯。在人纖維肉瘤細胞系中，它抑制細胞周期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)。其機制是IRF-1介導(dǎo)的CDK抑制劑p21^waf1/CIP1表達上調(diào)。同樣，在小鼠黑色素瘤模型中，激活的CD8⁺淋巴細胞阻止腫瘤生長的部分原因是它們將癌細胞阻滯在細胞周期的γ1期。其機制是淋巴細胞分泌的IFNγ上調(diào)了CDK抑制劑p27^Kip1的表達。在這種情況下，上調(diào)不是轉(zhuǎn)錄，而是通過下調(diào)S期激酶相關(guān)蛋白2(Skp2)，它介導(dǎo)p27^Kip1的降解。IFNγ單獨或與TNFa聯(lián)合作用引起的細胞周期阻滯具有細胞衰老的特征。似乎這種IFNγ誘導(dǎo)的衰老對于限制抵抗免疫細胞殺傷的細胞的增殖是必要的。

• 細胞凋亡

IFNγ可誘導(dǎo)不同腫瘤來源的細胞凋亡，包括骨肉瘤、黑色素瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、乳腺癌和結(jié)腸腺癌。這種促凋亡效應(yīng)背后的機制是高度不同的。最初，利用原代肝細胞，發(fā)現(xiàn)IFNγ誘導(dǎo)的細胞凋亡依賴于IRF-1和p53。隨后的一篇報道反駁了這一機制，表明在各種轉(zhuǎn)化的細胞系中，IFNγ誘導(dǎo)的凋亡依賴于IRF-1，而不依賴于p53。關(guān)于IRF-1在細胞凋亡調(diào)控中的中心作用。研究表明，它能上調(diào)固有凋亡途徑的成分，如Bak或Bcl2A1。此外，它還上調(diào)外源性凋亡途徑的成分，如死亡受體Fas及其配體或依賴受體UNC5H2。除了這些對死亡受體或凋亡機制的直接影響外，IFNγ還被證明通過抑制PI3K/Akt和NFkB通路間接誘導(dǎo)細胞凋亡。因此，盡管IFNγ對多種細胞的促凋亡作用已有共識，但其背后的機制似乎是多重的，并且高度依賴于細胞環(huán)境。

• 鐵死亡

鐵死亡是一種細胞死亡的非凋亡性形式，它嚴格按照抗氧化防御系統(tǒng)進行抗氧化防御。IFNγ由激活的CD8⁺細胞以突觸方式進行分泌，在小鼠卵巢和黑色素瘤癌細胞以及人纖維肉瘤細胞中誘導(dǎo)鐵死亡。其機制是下調(diào)半胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC7A11和SLC3A2的表達。這種半胱氨酸攝取的損傷和隨后脂質(zhì)過氧化物的增加，在正常情況下被半胱氨酸清除，通過鐵死亡導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。綜上所述，盡管現(xiàn)有證據(jù)表明IFNγ具有抗增殖作用，但其作用機制從細胞周期阻滯到誘導(dǎo)凋亡和非凋亡細胞死亡。未來的工作重點應(yīng)該是確定這種多種多樣的機制。

IFNγ信號在免疫治療耐藥中的作用

除了IFNγ對上述非免疫細胞、誘導(dǎo)細胞周期阻滯和細胞死亡的影響外，最近還認識到與癌癥治療相關(guān)的第三個方面：需要癌細胞中的IFNγ信號來實現(xiàn)靶向T細胞的有效殺傷。在免疫治療耐藥的不同實驗?zāi)Ｐ椭?，已?jīng)發(fā)現(xiàn)了使IFNγ信號失活的突變，這種突變賦予了對T細胞誘導(dǎo)細胞死亡的抵抗力。相反，對用nivolumab(抗PD1)、單獨或與ipilimumab(抗CTLA4)聯(lián)合治療的晚期黑色素瘤的腫瘤活檢進行的轉(zhuǎn)錄分析顯示，活躍的IFNγ信號特征，特別是參與抗原處理的基因，是臨床反應(yīng)的生物標記物。也就是說，具有活躍的IFNγ信號的癌細胞更有可能對T細胞介導(dǎo)的死亡做出反應(yīng)。在用ipilimumab治療的一組轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，耐藥腫瘤中出現(xiàn)IFNγ途徑基因的基因組缺陷。此外，IFNγR1基因敲除的黑色素瘤小鼠對免疫檢查點抑制劑治療有抵抗力。同樣，最初對PD-1阻斷有反應(yīng)的黑色素瘤在JAK1或JAK2失活的遺傳損傷后變得耐藥，JAK1/2功能喪失突變也導(dǎo)致對抗PD-1治療的初級耐藥性。此外，經(jīng)pembrolizumab(抗PD1)治療復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的腫瘤有IFNγ信號基因的功能缺失突變，如JAK1、JAK2和B2M(67)。綜合考慮這些研究的結(jié)果，雖然IFNγ信號成分的失活突變在無反應(yīng)者中更常見，但最廣泛的耐藥機制可能是B2M的失活。有幾項體內(nèi)實驗確定了IFNγ通路的幾個間接調(diào)節(jié)因子。原則上，蛋白磷酸酶PTPN2的敲除（一種抗PD-L1治療敏感的可用藥蛋白）增強了IFNγ的抗原提呈和生長抑制作用。同樣，RNA編輯酶ADAR1的丟失會使由于抗原提呈受損而對免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生抵抗力的細胞重新變得敏感。這些抗性機制的摘要顯示在圖2。

然而，應(yīng)該注意的是，與這些報道相反，一些IFNγ突變的腫瘤患者仍然對免疫檢查點抑制劑有反應(yīng)，而在對免疫檢查點阻斷沒有反應(yīng)的患者的血清中發(fā)現(xiàn)了高水平的IFNγ，這可能反映了該途徑的激活。這可能由于腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致的。對肺癌的單細胞RNA測序分析表明，編碼IFNγ信號和ISGs(包括MHCⅡ類)的基因是異質(zhì)性表達的。因此，在免疫療法的壓力下，轉(zhuǎn)導(dǎo)IFNγ信號的能力較低的細胞可能被迅速篩選出來。最后，癌細胞長期暴露于IFNγ可能會增加多種抑制受體配體的表達，從而阻斷T細胞的抗腫瘤作用，這表明長期阻斷癌細胞中的IFNγ信號可能會改善免疫系統(tǒng)對癌細胞的破壞。此外，隨后的結(jié)果表明，免疫中長時間的IFNγ信號不會損害對腫瘤的免疫反應(yīng)。因此，為了最大限度地發(fā)揮抗腫瘤作用，IFNγ應(yīng)該在腫瘤中被抑制，但在免疫中保存。綜上所述，這些證據(jù)表明，IFNγ誘導(dǎo)的抗原上調(diào)對于T細胞針對腫瘤至關(guān)重要。

癌細胞的耐藥線是上調(diào)腫瘤抑制因子PD-L1，以及附加的抑制因子。抑制因子與T細胞中的同源受體結(jié)合，抑制那些通過TCR識別腫瘤抗原的細胞。所以一旦用封閉抗體治療使這些耐藥機制失效，癌細胞就會使用額外的耐藥線，例如下調(diào)IFNγ信號，進而下調(diào)抗原提呈，從而通過TCR識別癌細胞。關(guān)于過繼細胞療法，最近的報告顯示，IFNγ信號的受損也會產(chǎn)生耐藥性，而抗原提呈的下調(diào)并不是IFNγ增加免疫療法耐藥性的唯一機制。雖然人乳頭狀瘤病毒導(dǎo)致的腫瘤對乳頭瘤病毒抗原的TCR有反應(yīng)，但沒有發(fā)現(xiàn)突變影響IFNγ信號，而耐藥腫瘤有IFNγR突變或HLA丟失。另一方面，通過T細胞雙特異性抗體(TCB)或嵌合抗原受體(CAR)重定向的T細胞的耐藥性也是通過下調(diào)癌細胞中的IFNγ信號實現(xiàn)的。由于TCB或CARS的作用與MHC的抗原提呈無關(guān)，這些結(jié)果強調(diào)了IFNγ信號在T細胞與腫瘤細胞結(jié)合誘導(dǎo)死亡中的重要性。

綜上所述，有證據(jù)表明癌細胞中的IFNγ信號對于T細胞有效的抗腫瘤作用至關(guān)重要。惡性細胞往往會干擾IFNγ信號。這種破壞導(dǎo)致抗原提呈減少，對淋巴細胞殺傷的敏感性降低。

針對IFNγ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的干預(yù)

考慮到IFNγ對免疫間隔的多效性以及它的直接抗腫瘤作用，IFNγ信號的激活和抑制都在臨床上得到了測試，這一點也就不足為奇了?？梢栽O(shè)想兩種類型的治療干預(yù)：(I)抑制或激活免疫和腫瘤間隔中的IFNγ信號；(II)抑制或激活免疫中的IFNγ信號，而不是腫瘤間隔中的IFNγ信號，反之亦然。到目前為止，只有第一種可能性可以在臨床環(huán)境中藥理學(xué)上實現(xiàn)。為了激活I(lǐng)FNγ信號，已經(jīng)開發(fā)了兩種策略：直接給重組IFNγ或激活cγAS/干擾素基因刺激物(STINγ)通路，這是一種胞內(nèi)DNA，驅(qū)動I型IFN的產(chǎn)生，并因此激活I(lǐng)FNγ，從而增強對腫瘤的免疫反應(yīng)。IFNγ的使用已經(jīng)在不同的腫瘤中進行了測試，包括黑色素瘤、肺腺癌、腎細胞癌、乳腺癌和卵巢癌。目前，有近30項公開或最近完成的臨床試驗將重組干擾素與其他療法結(jié)合使用。雖然已經(jīng)觀察到了一些反應(yīng)，但總的來說，這些研究沒有得出積極的結(jié)果，患者遭受了相當(dāng)大的副作用。有幾個公開的臨床試驗使用不同的STINγ激動劑，作為單一藥物或與檢查點抑制劑聯(lián)合使用。到目前為止，在這些試驗中還沒有觀察到嚴重的毒性作用和良好的抗腫瘤活性。JAK2的基因激活被認為是各種血液腫瘤的驅(qū)動因素，包括骨髓增生性腫瘤和淋巴母細胞白血病。十年前，JAK1/2抑制劑ruxolitinib被批準用于治療其中一些骨髓增殖性腫瘤。到目前為止，使用JAK抑制劑作為單一藥物或與包括免疫療法在內(nèi)的其他療法聯(lián)合使用的50項臨床試驗已經(jīng)進行或仍在進行中。然而，聯(lián)合應(yīng)用抗PD1療法和JAK1/2抑制劑的初步結(jié)果并不樂觀。這種不利的結(jié)果可能是由于T細胞活化減少所致。

全文總結(jié)：

綜上所述，針對IFNγ通路的臨床研究目前正在進行中，結(jié)果各不相同。如果證實在腫瘤進展的不同階段，IFNγ信號在腫瘤和免疫間隔中的不同作用，未來的努力應(yīng)該集中在分別針對這些間隔。所以為了更好地了解相關(guān)知識，請多多關(guān)注我們的公眾號吧~

參考文獻：

1. Martinez-Sabadell A, Arenas EJ, Arribas J. IFNgamma Signaling in Natural and Therapy-Induced Antitumor Responses. Clin Cancer Res 2021.