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人工智能：免疫治療研究新利器
AI不僅在世界杯上難倒了梅西，包括機(jī)器學(xué)習(xí)以及深度學(xué)習(xí)在內(nèi)的人工智能（AI）逐漸開(kāi)始在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域大展拳腳。在大數(shù)據(jù)時(shí)代，人工智能對(duì)于醫(yī)療決策、精準(zhǔn)醫(yī)療有著與生俱來(lái)的優(yōu)勢(shì)，各種影像組學(xué)研究、基于大數(shù)據(jù)的算法，頂刊發(fā)表的醫(yī)學(xué)AI研究層出不齊。于此同時(shí)，隨著多學(xué)科之間合作交流，人工智能的門檻也在逐漸降低，許多醫(yī)學(xué)研究者以及掌握更多醫(yī)療數(shù)據(jù)的臨床醫(yī)生也逐漸參與到醫(yī)療AI的研究中。而在患者間療效差異極大的免疫治療便自然而然成了醫(yī)療AI研究者的聚焦點(diǎn)，那么AI在免疫治療療效預(yù)測(cè)上的表現(xiàn)如何，目前主要的研究思路與方法有哪些呢？
AI可以利用多種醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)，包括但不限于臨床信息、基因表達(dá)信息、CT、MRI、病理圖像等等，這里小編主要介紹基于分子表達(dá)信息以及圖片的AI學(xué)習(xí)。對(duì)于免疫治療療效的預(yù)測(cè)，又有直接預(yù)測(cè)免疫治療療效以及通過(guò)預(yù)測(cè)免疫治療標(biāo)志物來(lái)間接預(yù)測(cè)免疫治療療效。
一、利用人工智能直接預(yù)測(cè)免疫治療療效
影像組學(xué)
醫(yī)療AI常用的醫(yī)療影像數(shù)據(jù)包括CT、PET/CT以及MRI?；谌斯ぶ悄艿挠跋窠M學(xué)也被認(rèn)為是一種生物標(biāo)志物，最早被提出并最常用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。2019年發(fā)表于Annals of Oncology雜志（IF = 51.769）上的一篇研究便是使用上千例肺癌患者CT影像來(lái)預(yù)測(cè)免疫治療療效，準(zhǔn)確率在80%以上。
使用人工智能進(jìn)行預(yù)測(cè)肺癌免疫治療療效
PET/CT相較于普通CT還能表現(xiàn)出腫瘤的代謝狀態(tài)，更受到影像組學(xué)研究者的青睞，同樣是在Annals of Oncology這本雜志上，今年1月份還發(fā)表了一篇基于PET/CT的深度學(xué)習(xí)研究，預(yù)測(cè)黑色素瘤患者的免疫治療療效以及長(zhǎng)程預(yù)后，同樣取得了不錯(cuò)的效果。
基于MRI圖像的免疫治療療效預(yù)測(cè)研究相對(duì)較少，小編認(rèn)為這是膠質(zhì)瘤等使用MRI進(jìn)行評(píng)估的癌癥對(duì)免疫治療的使用相對(duì)較少的原因。下面這篇發(fā)表于Frontiers in Oncology上的研究?jī)H僅使用了22例MRI頭頸部腫瘤的數(shù)據(jù)，AUC在0.86。小編認(rèn)為，如果能夠擴(kuò)大樣本量，在2021年這項(xiàng)研究是可以沖擊10分以上雜志的。
曾是王謝堂前燕，飛入尋常百姓家。隨著醫(yī)學(xué)科研工作者代碼能力的提升以及影像組學(xué)流程成熟，很多臨床醫(yī)生都開(kāi)始利用已有的影像數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。相較于高成本的細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，影像組學(xué)研究顯然更適合臨床醫(yī)生。臨床醫(yī)生也可以與人工智能方面研究人員合作，開(kāi)展相關(guān)研究。
但也正是由于影像組學(xué)的成熟，即便是與免疫治療這樣的熱點(diǎn)結(jié)合在一起也需要很好的點(diǎn)子以及足夠的樣本才有望發(fā)表高分文章。目前灌水影像組學(xué)的文章也是越來(lái)越多，很有可能是會(huì)發(fā)展成下一個(gè)“純生信”。
組織病理圖像
不同于影像組學(xué)，病理組學(xué)可以說(shuō)是方興未艾，高分文章不斷，國(guó)內(nèi)研究也緊跟國(guó)際步伐在如火如荼進(jìn)行著。相較于CT等影像資料，病理圖像包含了更多人肉眼無(wú)法識(shí)別但是可以被深度學(xué)習(xí)捕捉到的細(xì)節(jié)信息。目前病理組學(xué)（計(jì)算病理學(xué)）多使用最低成本的H&E染色圖像進(jìn)行學(xué)習(xí)及預(yù)測(cè)。在免疫治療方面，病理組學(xué)有著不俗的表現(xiàn)。
2021年發(fā)表于Clinical Cancer Research (IF = 13.801)上的一篇研究使用121名患者的病理圖像對(duì)免疫治療療效進(jìn)行了預(yù)測(cè)，AUC在0.8以上。
使用人工智能標(biāo)記腫瘤
計(jì)算病理方面的研究對(duì)于算法以及硬件的要求更高，因?yàn)椴±韴D像大小約在200Mb到2Gb，遠(yuǎn)超一般深度學(xué)習(xí)所使用的圖像，同時(shí)也需要掃描儀來(lái)進(jìn)行圖片掃描，得到數(shù)字化的病理圖像，相較于影像組學(xué)更為費(fèi)時(shí)費(fèi)力。
通過(guò)預(yù)測(cè)相關(guān)指標(biāo)間接預(yù)測(cè)免疫治療療效
PD-L1、TMB、MSI等指標(biāo)與免疫治療療效關(guān)系密切，通過(guò)預(yù)測(cè)這幾個(gè)指標(biāo)的狀態(tài)同樣可以起到預(yù)測(cè)免疫治療療效的效果。同時(shí)，如果人工智能真的可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)這些指標(biāo)將節(jié)省許多人力物力成本，而且將減少人工誤差，節(jié)約組織消耗。
2021年發(fā)表于Journal for Immunotherapy of Cancer (IF = 12.469) 的一項(xiàng)研究使用多中心的697例PET/CT數(shù)據(jù)，以PD-L1狀態(tài)作為標(biāo)簽，進(jìn)行深度學(xué)習(xí)模型訓(xùn)練，并在一個(gè)前瞻性隊(duì)列中進(jìn)行了模型驗(yàn)證，可以說(shuō)工作做的十分充足。
MSI狀態(tài)對(duì)于結(jié)直腸癌等癌癥的免疫治療具有關(guān)鍵的指導(dǎo)作用，但MSI狀態(tài)的檢測(cè)費(fèi)用昂貴且對(duì)于組織大小有要求。在計(jì)算病理學(xué)，對(duì)于MSI的預(yù)測(cè)一直備受關(guān)注，包括Lancet Oncology (IF = 54.433)，Nature Medicine (IF = 87.241)，Gastroenterology (IF = 33.883)在內(nèi)的多家頂刊都曾發(fā)表過(guò)相關(guān)研究，使用H&E染色病理圖像預(yù)測(cè)MSI狀態(tài)準(zhǔn)確性也可以達(dá)到90%以上，有望將來(lái)獨(dú)立作為免疫治療預(yù)測(cè)指標(biāo)。
二、間接預(yù)測(cè)
除了預(yù)測(cè)已有指標(biāo)，使用人工智能挖掘基因組、蛋白組等高通量數(shù)據(jù)也可以發(fā)現(xiàn)新的免疫治療標(biāo)志物，這可能具有更加深遠(yuǎn)的意義。發(fā)表于Cell Reports (IF = 9.995)的一項(xiàng)研究利用機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)泛癌基因表達(dá)數(shù)據(jù)（TCGA）進(jìn)行了挖掘，開(kāi)發(fā)了一種稱為免疫表型評(píng)分的評(píng)分方案，并在兩個(gè)獨(dú)立的驗(yàn)證隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證，成功預(yù)測(cè)了免疫治療療效。
基于泛癌基因組的免疫表型評(píng)分
機(jī)器學(xué)習(xí)還可以利用高通量數(shù)據(jù)對(duì)患者進(jìn)行分型，這也是目前生信研究的熱點(diǎn)。發(fā)表于JECCR（IF = 12.658）的一項(xiàng)研究使用29個(gè)免疫基因signature進(jìn)行無(wú)監(jiān)督聚類對(duì)三陰性乳腺癌進(jìn)行分型，并發(fā)現(xiàn)這種分型方式對(duì)于免疫治療具有指導(dǎo)意義。類似這種的分型方式還有很多，對(duì)于個(gè)體差異極大的三陰性乳腺癌極為需要更進(jìn)一步的分型方法來(lái)指導(dǎo)治療，同時(shí)對(duì)于代碼能力要求并不高，許多生信研究者目前都以此為研究方向。
基于基因signature的三陰性乳腺癌分類
展望：希望與困境
小編認(rèn)為人工智能有望處理越來(lái)越多的醫(yī)療數(shù)據(jù)，輔助醫(yī)療決策，達(dá)到真正的個(gè)體化醫(yī)療，這是人類醫(yī)生無(wú)法做到的。不僅基于單一種類數(shù)據(jù)，人工智能還可以結(jié)合多模態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)，如結(jié)合影像、病理、基因表達(dá)信息來(lái)進(jìn)行共同預(yù)測(cè)，這需要提供更加全方位的信息，對(duì)算法要求也更高。而醫(yī)生難以從如此龐大的數(shù)據(jù)中找到關(guān)鍵信息，對(duì)患者下一步治療做出最準(zhǔn)確地決策。
但人工智能也有其劣勢(shì)。首先，深度學(xué)習(xí)，尤其是基于圖像的深度學(xué)習(xí)的過(guò)擬合效應(yīng)很明顯，也就是說(shuō)在訓(xùn)練集中表現(xiàn)效果可能不錯(cuò)，但在外部驗(yàn)證集中效果很差，這是因?yàn)橛?xùn)練集與外部驗(yàn)證集之間的差異非常大。因此，研究者往往會(huì)對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，大型研究還會(huì)使用多中心多個(gè)外部驗(yàn)證集進(jìn)行驗(yàn)證；此外，深度學(xué)習(xí)雖然在很多任務(wù)上的表現(xiàn)優(yōu)于機(jī)器學(xué)習(xí)，但是其可解釋性更差，這也是其投入臨床使用的重大難點(diǎn)之一，也是許多人工智能專家研究的重點(diǎn)。
AI在免疫治療療效預(yù)測(cè)等醫(yī)療難題上都有著巨大潛力。臨床醫(yī)生掌握大量醫(yī)療數(shù)據(jù)，在人工智能研究者的幫助下可以開(kāi)展醫(yī)療AI的相關(guān)研究，同時(shí)為患者帶來(lái)更好的醫(yī)療決策。
參考文獻(xiàn)：
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Deep learning model for the prediction of microsatellite instability in colorectal cancer: a diagnostic study；
Deep learning can predict microsatellite instability directly from histology in gastrointestinal cancer；
Clinical-Grade Detection of Microsatellite Instability in Colorectal Tumors by Deep Learning；
Pan-cancer Immunogenomic Analyses Reveal Genotype-Immunophenotype Relationships and Predictors of Response to Checkpoint Blockade；
Classification of triple-negative breast cancers based on Immunogenomic profiling；
