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很多研究都聚焦于開發(fā)疾病分類預(yù)測(cè)模型，除了對(duì)模型進(jìn)行效能評(píng)估外，還可以從哪些角度為模型加分，提高工作質(zhì)量呢?今天小編給大家分享一篇2022年12月發(fā)表在Cancer Cell（IF：38.585）雜志上使用多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行乳腺導(dǎo)管原位癌分型的文章，相信小伙伴們看完應(yīng)該能找到一些答案。文章開發(fā)了一個(gè)預(yù)測(cè)DCIS復(fù)發(fā)的分類器，并對(duì)復(fù)發(fā)相關(guān)的通路、表達(dá)模式及免疫細(xì)胞組成進(jìn)行了全面分析。文章內(nèi)容豐富，邏輯清晰，感興趣的小伙伴們不要錯(cuò)過呀！
Molecular classification and biomarkers of clinical outcome in breast ductal carcinoma in situ: Analysis of TBCRC 038 and RAHBT cohorts
基于TBCRC038和RAHBT隊(duì)列分析乳腺導(dǎo)管原位癌的分子分類和臨床結(jié)局生物標(biāo)志物
一．研究背景
癌前病變是侵襲性疾病的前體，研究癌前病變對(duì)探索癌癥發(fā)展的分子過程和進(jìn)化動(dòng)力至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管原位癌(DCIS)是浸潤(rùn)性乳腺癌(IBC)中最普遍的早期病變，具有不同的進(jìn)展傾向。此外，DCIS也由不同的病變組成，具有很強(qiáng)的異質(zhì)性及較高的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。因此研究DCIS可能的進(jìn)展，能夠減少婦女不必要的治療。
二．文章摘要
研究對(duì)來自轉(zhuǎn)化乳腺癌研究聯(lián)盟038研究（Translational Breast Cancer Research Consortium；TBCRC 038）和檔案乳腺組織資源（Resource of Archival Breast Tissue； RAHBT）隊(duì)列的542位患者的774例DCIS樣本的多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。結(jié)果研究識(shí)別了812個(gè)與治療后5年內(nèi)同側(cè)復(fù)發(fā)相關(guān)的基因，并基于這些基因開發(fā)了一個(gè)預(yù)測(cè)DCIS復(fù)發(fā)的分類器。此外，研究也對(duì)復(fù)發(fā)相關(guān)的通路、表達(dá)模式及免疫細(xì)胞組成等進(jìn)行了分析。
三．研究的主要內(nèi)容及結(jié)果
1. 研究的主要流程及隊(duì)列
文章首先對(duì)研究的主要流程及隊(duì)列進(jìn)行了介紹。研究納入了RAHBT及TBCRC兩個(gè)回顧性隊(duì)列，隊(duì)列中包括對(duì)照組及病例組，而病例組中的患者最初被診斷為DCIS，有的后續(xù)發(fā)生了同側(cè)乳腺病變(iBE, 包括DCIS 或 IBC)，有的未復(fù)發(fā)。RAHBT隊(duì)列有97例患者用于結(jié)果分析，而TBCRC隊(duì)列則包括216例患者，表1對(duì)RAHBT和TBCRC隊(duì)列進(jìn)行了概括。圖1則展示了本研究的隊(duì)列和主要的分析流程。
2. 預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)的預(yù)后分類器
這一部分研究對(duì)構(gòu)建的預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)的分類器進(jìn)行了介紹。作者首先識(shí)別了TBCRC隊(duì)列中復(fù)發(fā)與非復(fù)發(fā)樣本的差異表達(dá)基因，來識(shí)別與臨床結(jié)局相關(guān)的基因（圖2A）。接著研究使用這些差異基因在TBCRC中訓(xùn)練了一個(gè)隨機(jī)森林分類器，并在RAHBT隊(duì)列中對(duì)分類器進(jìn)行了驗(yàn)證（圖2B）。研究觀察到分類器能夠顯著預(yù)測(cè)兩個(gè)隊(duì)列中的iBE（圖2C）。此外，研究也發(fā)現(xiàn)在整個(gè)隨訪時(shí)間內(nèi)，該分類器也是iBE的顯著預(yù)測(cè)因素(圖2D和2E)。接下來，作者使用多因素分析發(fā)現(xiàn)在兩個(gè)隊(duì)列中該分類器都具有顯著的預(yù)后價(jià)值(圖2F和2G)。接著為了進(jìn)一步分析樣本通路的激活狀態(tài)，研究進(jìn)行了基因集變異分析(GSVA)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MYC和mTORc1信號(hào)在病例組中增加，并具有強(qiáng)相關(guān)性(圖3A-3C)。
3. DCIS RNA聚類識(shí)別驅(qū)動(dòng)臨床結(jié)局的模塊
在這一部分研究對(duì)驅(qū)動(dòng)臨床結(jié)局的模塊進(jìn)行了識(shí)別。研究使用非負(fù)矩陣分解(NMF)對(duì)兩個(gè)隊(duì)列進(jìn)行聚類識(shí)別了三個(gè)亞群。研究發(fā)現(xiàn)在這兩個(gè)隊(duì)列中亞群1與亞群2和3相比，ERBB2表達(dá)顯著升高，而ESR1表達(dá)顯著降低(圖4A和4B)。研究將這三個(gè)亞群分別命名為ERlow、quiescent和ERhigh。接下來為了進(jìn)一步對(duì)這些亞群進(jìn)行刻畫，作者進(jìn)行了差異分析，將每個(gè)亞群與其他兩個(gè)亞群進(jìn)行比較，結(jié)果觀察到ERhigh組和ERlow組間雌激素反應(yīng)存在差異(圖4C)。接下來作者對(duì)患者的MIBI蛋白表達(dá)進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)quiescent亞群和ERhigh亞群中ER+腫瘤細(xì)胞的頻率明顯高于ERlow亞群，而HER2+腫瘤細(xì)胞在ERlow亞群中顯著升高(圖4D)。此外，研究也觀察到quiescent亞群與ERhigh和ERlow相比具有較低的增殖能力和代謝活性(圖4D和4E)，且ERhigh組的肌上皮鈣粘蛋白明顯高于ERlow和quiescent組(圖4F)。
4. DCIS中復(fù)發(fā)的IBC具有高危特征的擴(kuò)增
接下來作者對(duì)參與DCIS復(fù)發(fā)的拷貝數(shù)變異（CNA）進(jìn)行了分析。研究首先在兩個(gè)隊(duì)列中識(shí)別了29個(gè)與復(fù)發(fā)相關(guān)的CNAs(圖5A)。接下來，研究分析了基因組拷貝數(shù)改變比例(PGA)在5年臨床結(jié)局組或分類器風(fēng)險(xiǎn)組中的分布是否有偏倚，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)顯著的差異(圖5B-5C)。研究也在TBCRC和RAHBT隊(duì)列使用基于CNA的無監(jiān)督NMF聚類，識(shí)別了8個(gè)亞群(圖5D)，其中CNA亞群1具有chr20q13.2擴(kuò)增的特征(圖5E)。接著研究對(duì)這8個(gè)CNA亞群的富集通路進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞群6和7富集到了多個(gè)復(fù)發(fā)相關(guān)的通路，而亞群8 則相反（圖5F）。
5. DCIS具有不同的免疫和成纖維細(xì)胞狀態(tài)
在文章的最后一部分研究對(duì)腫瘤微環(huán)境的表型進(jìn)行了刻畫。研究使用RNA數(shù)據(jù)進(jìn)行了聚類識(shí)別了4個(gè)DCIS基質(zhì)亞群(圖6A)，并篩選了差異基因(圖6B)。此外，研究也進(jìn)行了通路分析(圖6C)，同時(shí)研究了MIBI蛋白表達(dá)和細(xì)胞類型分布(圖6D)情況，并進(jìn)一步刻畫了亞群中細(xì)胞的分布情況（圖6E）。結(jié)果研究發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞狀態(tài)和免疫細(xì)胞密度具有強(qiáng)相關(guān)性，其中CD4+ T細(xì)胞、髓系細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的水平與對(duì)照組相比顯著升高(圖6G)。
到這里這篇文章的主要內(nèi)容就介紹完了。文章聚焦于乳腺導(dǎo)管原位癌，構(gòu)建了一個(gè)預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)的分類器，并結(jié)合多組學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)乳腺導(dǎo)管原位癌復(fù)發(fā)的分子特征及臨床結(jié)局進(jìn)行了詳細(xì)刻畫。文章的核心是構(gòu)建分類器，并從功能及免疫等多個(gè)角度對(duì)結(jié)果進(jìn)行全面深入的解析，這種寫文章的角度十分值得小伙伴們參考學(xué)習(xí)。
