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如今研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment, TME)中除癌細(xì)胞外，還包含免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞等多種非癌細(xì)胞，這些細(xì)胞也會(huì)廣泛參與腫瘤的發(fā)生、并影響癌癥的預(yù)后及免疫治療應(yīng)答。此外，研究也發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞之間的相互作用能夠形成獨(dú)特的生長(zhǎng)環(huán)境，維持腫瘤生長(zhǎng)并引起腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。因此小編今天給大家分享一篇今年三月發(fā)表在BRIEFINGS IN BIOINFORMATICS (IF:13.994)雜志上的文章，該文章基于細(xì)胞交互網(wǎng)絡(luò)提出了一種新的算法iATMEcell，該算法能夠識(shí)別與感興趣的生物學(xué)結(jié)果相關(guān)的異常TME細(xì)胞。文章內(nèi)容簡(jiǎn)潔明了，邏輯清晰，是一篇十分具有參考意義的泛癌免疫預(yù)后純生信分析文章。
iATMEcell: identification of abnormal tumor microenvironment cells to predict the clinical outcomes in cancer based on cell-cell crosstalk network
iATMEcell:基于細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)識(shí)別異常腫瘤微環(huán)境細(xì)胞來(lái)預(yù)測(cè)癌癥臨床結(jié)局
一．文章摘要
該研究首先手動(dòng)收集先前研究報(bào)道的TME細(xì)胞，并獲得相應(yīng)的基因特征。然后，作者基于特定的癌癥組織轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)構(gòu)建了加權(quán)細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)，其中細(xì)胞之間的權(quán)重反映了它們的生物功能相似性和共享基因特征的轉(zhuǎn)錄失調(diào)活性。最后，研究使用網(wǎng)絡(luò)傳播算法識(shí)別顯著失調(diào)的TME細(xì)胞。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)iATMEcell可以識(shí)別與患者生存和免疫治療應(yīng)答相關(guān)的顯著異常細(xì)胞。研究將iATMEcell應(yīng)用到泛癌也發(fā)現(xiàn)四種異常免疫細(xì)胞在多種癌癥的預(yù)后中發(fā)揮重要作用?？傊?，該研究證明iATMEcell可以基于細(xì)胞交互網(wǎng)絡(luò)識(shí)別潛在的異常TME細(xì)胞，從而有助于理解TME細(xì)胞在癌癥中的作用。
二．文章的主要內(nèi)容及結(jié)果
1. 識(shí)別BLCA中異常的TME細(xì)胞
研究首先介紹了BLCA中識(shí)別的異常TME細(xì)胞，主要流程如圖1所示。該研究開發(fā)了算法iATMEcell能夠基于組織轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)的加權(quán)細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)來(lái)識(shí)別異常的TME細(xì)胞。研究首先將iATMEcell應(yīng)用到TCGA-BLCA數(shù)據(jù)集識(shí)別出5種顯著的異常TME細(xì)胞(表1)，其中包括NK細(xì)胞、CD8+效應(yīng)記憶T細(xì)胞、單核細(xì)胞、γδ T細(xì)胞及M1巨噬細(xì)胞。
2. 基于異常細(xì)胞的預(yù)后模型構(gòu)建
這一部分作者為了研究NK細(xì)胞在BLCA中的預(yù)后作用，基于NK細(xì)胞的特征基因進(jìn)行了生存分析。作者基于先前報(bào)道獲得的195個(gè)NK細(xì)胞特征基因，進(jìn)行單因素Cox和LASSO回歸分析，由此獲得23個(gè)關(guān)鍵基因(圖2A)，其中14個(gè)為預(yù)后保護(hù)因素，9個(gè)是風(fēng)險(xiǎn)因素(圖2B)。接著研究將這些基因結(jié)合LASSO回歸系數(shù)構(gòu)建基于NK細(xì)胞的基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中位數(shù)將BLCA患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，Kaplan-Meier生存曲線顯示低風(fēng)險(xiǎn)組患者的OS明顯長(zhǎng)于高風(fēng)險(xiǎn)組(圖2C)。此外，這些基因的表達(dá)值在高低風(fēng)險(xiǎn)組之間存在顯著差異(圖2D)。接下來(lái)研究采用隨時(shí)間變化的ROC曲線來(lái)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)模型的預(yù)后能力(圖2E)。最后研究使用xCell方法比較NK細(xì)胞浸潤(rùn)的豐度，發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)組樣本的NK細(xì)胞浸潤(rùn)豐度明顯低于低風(fēng)險(xiǎn)組樣本(圖2F)。此外，研究通過(guò)多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，在矯正年齡、性別、TMB和T分期后，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素(表2)。
接下來(lái)研究為了探索NK細(xì)胞可能誘導(dǎo)的生物學(xué)功能進(jìn)行了GSEA分析(圖3A)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)及受體相互作用等主要富集于高風(fēng)險(xiǎn)組，抗原加工和遞呈等信號(hào)通路等主要富集于低風(fēng)險(xiǎn)組(圖3B)。研究通過(guò)比較免疫檢查點(diǎn)基因(ICGs)在高低組之間的表達(dá)分布，也發(fā)現(xiàn)CD96、PDCD1、CTLA4和PDCD1LG2 4種ICGs的表達(dá)存在顯著差異。其中，CD96、PDCD1和CTLA4在低風(fēng)險(xiǎn)組的表達(dá)高于高風(fēng)險(xiǎn)組，而PDCD1LG2的表達(dá)值則相反(圖3C)。
3. IMvigor210隊(duì)列中異常細(xì)胞預(yù)后模型的驗(yàn)證
這一部分研究對(duì)基于TCGA-BLCA構(gòu)建的基于NK細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型進(jìn)行了驗(yàn)證。研究納入了IMvigor210隊(duì)列，其中包括298名接受抗PD- L1治療的BLCA患者，接著研究將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分應(yīng)用到IMvigor210隊(duì)列，并根據(jù)中位風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，與高風(fēng)險(xiǎn)組相比，低風(fēng)險(xiǎn)組的OS明顯更好(圖4A)。這些基因表達(dá)的熱圖在高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組之間存在顯著差異(圖4B)，這與TCGA-BLCA數(shù)據(jù)集的結(jié)果一致。此外，基于IMvigor210隊(duì)列風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的散點(diǎn)圖顯示，高風(fēng)險(xiǎn)組患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高于低風(fēng)險(xiǎn)組患者(圖4C)，且與訓(xùn)練集的趨勢(shì)相同，高風(fēng)險(xiǎn)組樣本的NK細(xì)胞浸潤(rùn)豐度明顯低于低風(fēng)險(xiǎn)組樣本(圖4D)。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)低風(fēng)險(xiǎn)組的應(yīng)答率明顯高于高風(fēng)險(xiǎn)組(圖4E)，且對(duì)免疫治療應(yīng)答良好的患者生存時(shí)間更長(zhǎng)(圖4F)。此外，經(jīng)多因素Cox回歸分析后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分也被認(rèn)為是獨(dú)立預(yù)后因素(表3)。此外，研究也基于顯著異常的細(xì)胞構(gòu)建了綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，并進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)顯著異常的細(xì)胞可能共同影響癌癥的發(fā)展。
4. 多種癌癥類型中異常TME細(xì)胞的識(shí)別
文章最后一部分對(duì)TME細(xì)胞在不同癌癥中的作用進(jìn)行了研究。研究從TCGA中收集了10種被提出適合免疫治療的癌癥類型，并將iATMEcell方法分別應(yīng)用于這些癌癥類型中，以識(shí)別不同癌癥類型中的異常細(xì)胞。結(jié)果研究識(shí)別出了在至少9種癌癥類型中都有的5種TME細(xì)胞(圖5A)。此外，在每種癌癥類型中，作者分別構(gòu)建了共有免疫細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，并通過(guò)單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)5種共有細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型與相應(yīng)癌癥類型的患者生存相關(guān)(圖5B,C)。因此，這些共有異常免疫細(xì)胞為了解TME的機(jī)制提供了新的研究方向，并突出了靶向這些細(xì)胞的抗癌藥物的再利用潛力。
到這里這篇文章的主要內(nèi)容就介紹完了，作者聚焦于免疫微環(huán)境中細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互作用，開發(fā)出了一個(gè)能識(shí)別異常細(xì)胞的方法，并將該方法應(yīng)用到多種癌癥中，從而識(shí)別出異常細(xì)胞，并基于這些細(xì)胞的特征基因構(gòu)建了預(yù)后模型。小編認(rèn)為文章的亮點(diǎn)在于構(gòu)建細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)識(shí)別異常細(xì)胞類型，后續(xù)就是我們熟悉的常規(guī)預(yù)后分析了，也就是說(shuō)選好一個(gè)合適的切入點(diǎn)，對(duì)于生信分析至關(guān)重要，因此這篇文章的思路及方法小伙伴們可以參考學(xué)習(xí)一下。
