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一提起肺癌，我們的第一反應(yīng)通常是：老煙民了吧？但事實(shí)上，大約有10%-20%的肺癌患者是從不吸煙的，具體的病因也尚不清楚。同吸煙肺癌患者相比，他們的基因組特征有什么不同呢？九月份，nature genetics(IF= 38.33)雜志上發(fā)表的一篇文章就回答了這一問題。
該研究包含232名診斷為NSCLC且無吸煙史的患者（LCINS），其中189個(gè)腺癌，36個(gè)鱗癌和7個(gè)其他各種類型的腫瘤，都未接受治療，作者對(duì)他們的腫瘤/正常組織配對(duì)樣本做了DNA WGS。
LCINS的基因組特征
作者發(fā)現(xiàn)，同吸煙者相比，LCINS的中位TMB要低7倍多（圖1），TMB與腫瘤分期、組織學(xué)和年齡顯著相關(guān)，但與腫瘤純度無關(guān)。
LCINS主要的基因組特征如圖2所示，在RTK–Ras通路中，EGFR的突變頻率最高，其次是KRAS，ALK，MET，ERBB2，ROS1和RET，這七個(gè)基因的突變分布表現(xiàn)出強(qiáng)烈的互斥性。RTK–Ras+和 RTK–Ras?也具有顯著不同的突變模式，前者SNVs/indels，SCNAs，SVs，WGD以及BRCA2雜合性缺失等變異的發(fā)生率更高，但tumor/normal的端粒長度比更低。此外，TP53突變與MDM2 擴(kuò)增具有互斥性，SVs富集在MDM2、TERT、6p21、MYC、CDKN2A等熱點(diǎn)區(qū)域。
SCNAs亞型
通過對(duì)arm-level SCNAs的無監(jiān)督聚類，將樣本分為三種亞型（圖3.a），亞型1（即Piano，這命名讓我有理由懷疑作者是個(gè)音樂愛好者~）占所有腫瘤的49.6%，表現(xiàn)為SCNA缺乏，腫瘤生長緩慢；亞型2(Mezzo-forte)富含染色體臂水平的擴(kuò)增，主要發(fā)生在1q、5p、7p、7q和 8q；亞型3(Forte)以富集全基因組加倍（WGD）為特征。結(jié)合吸煙的LUAD患者的CNV數(shù)據(jù)，作者發(fā)現(xiàn)他們主要落在了Forte亞型。
在這三種亞型中，LCINS的其他幾個(gè)基因組特征也表現(xiàn)出了不同(圖3.b)。相較而言，piano的TMB更低；在25個(gè)突變頻率較高的基因中，雖然24個(gè)都被認(rèn)定為TCGA泛癌的驅(qū)動(dòng)基因，但他們的突變頻率在三個(gè)亞型中也存在著差異，如TP53突變主要富集在forte亞型。此外，研究還識(shí)別出了一個(gè)新的潛在驅(qū)動(dòng)基因UBA1。在mezzo-forte亞型中，有一半的腫瘤樣本具有EGFR突變，但很少有KRAS突變；piano亞型中的鱗癌樣本富集染色質(zhì)重塑相關(guān)基因的突變，總的來說，piano亞型具有較低的SNVs/indels，SCNAs，SVs，WGD負(fù)荷，以及較高的T/N:TL和亞克隆突變比。
LCINS的突變特征
作者利用SigProfiler，通過對(duì)單堿基替換(SBS)的突變特征反卷積分析，識(shí)別出了14個(gè)之前COSMIC報(bào)道的突變特征。其中，與活性氧損傷相關(guān)的SBS18在近一半的樣本中存在，尤其是forte和mezzo-forte亞型；與核苷酸切除修復(fù)缺陷有關(guān)的SBS8，出現(xiàn)在13%的樣本中，特別是鱗癌。
大約58% 的樣本有大于100個(gè)SNVs，主要是亞克隆，包含APOBEC突變特征SBS2和SBS13，具有顯著的腫瘤間異質(zhì)性(圖4)。顯著富集APOBEC特征的腫瘤樣本也表現(xiàn)出TP53缺失和RTK–Ras+。研究還發(fā)現(xiàn)，在所有腫瘤樣本中，內(nèi)源性突變特征占據(jù)主體。研究并沒有觀察到與吸煙相關(guān)的突變特征SBS4，即使在62例接觸二手煙的病例(被動(dòng)吸煙)中也沒有。
被動(dòng)和非被動(dòng)吸煙者之間腫瘤純度的差異并不是造成這一特征缺失的原因，而且這兩組的突變模式也有很強(qiáng)的相似性（圖5）。
基因組不穩(wěn)定性
總體而言，36.2%的腫瘤樣本有WGD突變，在forte亞型中更為普遍。在piano亞型的基因組突變中，SCNAs所占的比例遠(yuǎn)低于forte和mezzo-forte。
Kataegis突變類型（基因組非常接近的位置上出現(xiàn)大量置換突變, 且經(jīng)常與大型重排同時(shí)出現(xiàn)）在49.6%的腫瘤中被檢測到，同其他兩個(gè)亞型相比，在piano亞型中的頻率較低。Kataegis事件中的突變?cè)贏POBEC3A和APOBEC3B-like腫瘤中都具有 APOBEC相關(guān)的特征，Kataegis常發(fā)生在MDM2基因座內(nèi)，且傾向與SV共定位。
此外，研究發(fā)現(xiàn)TL與年齡呈負(fù)相關(guān)，并且與腫瘤純度無關(guān)。 值得注意的是，LCINS 中肺腺癌患者的TL顯著長于吸煙者肺腺癌患者的TL，9q、9p和22q的缺失以及HLA LOH與TL縮短顯著相關(guān)。在forte亞型中，腫瘤樣本的端粒顯著短于配對(duì)的正常樣本，mezzo-forte為表現(xiàn)出差異，而piano亞型中，腫瘤的端粒則顯著長于正常組織。
LCINS的進(jìn)化史
對(duì)LUAD中的每個(gè)亞型，研究重建了包括SCNAs，WGD和常見驅(qū)動(dòng)基因在內(nèi)的基因組異常的可能時(shí)序（圖6）。在三種亞型中，驅(qū)動(dòng)基因TP53、RBM10、KRAS和EGFR 的突變通常發(fā)生在早期。在mezzo-forte亞型的拷貝數(shù)變異中，gains和LOH相對(duì)平衡，而forte亞型中，大多為LOH突變事件。同mezzo-forte相比，forte亞型中的WGD 通常發(fā)生在其他關(guān)鍵SCNAs之后。
作者利用一個(gè)驗(yàn)證的模型來推測最近共同祖先（MRCA）出現(xiàn)的時(shí)間（圖7.a），根據(jù)常見驅(qū)動(dòng)事件對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行分組，可以預(yù)估個(gè)體中這些事件發(fā)生的時(shí)間。例如，在攜帶ERBB2 、CDKN2A 或 TP53 突變，以及chr22q SCNA等的腫瘤中，MRCA出現(xiàn)在臨床診斷前十多年；具有MDM2擴(kuò)增或MET、RBM10、HUWE1、KRAS 突變的腫瘤具有更短的潛伏期。作者發(fā)現(xiàn)，piano的潛伏期顯著長于forte 亞型（圖7.b），且MRCA出現(xiàn)的年齡較低。
分子通路對(duì)生存的影響
TP53突變或MDM2 擴(kuò)增的病例生存率較差，與MDM2擴(kuò)增相比，TP53 突變的影響更大。此外，EGFR突變、CHEK2 LOH、22q缺失和15q缺失也與較差的生存率相關(guān)（圖8）。
雖然總生存率與RTK–Ras通路的狀態(tài)沒有顯著關(guān)聯(lián)，但跟該通路中的基因卻有關(guān)系，比如，攜帶ERBB2突變的患者生存較差，具有MET突變的患者總生存較好。最后，piano亞型的患者生存期最好，尤其是鱗癌患者。
這篇文章著眼于無吸煙史的肺癌患者，識(shí)別出三種亞型，并分析了他們各自的分子特征和進(jìn)化過程，發(fā)現(xiàn)了內(nèi)源性突變的累積在疾病發(fā)生中的作用，對(duì)這一群體后期治療方案的選擇有著重要意義。今天的文章就分享到這了，have a nice day!
