“喜新厭舊”是常態(tài),人性如此。好的一方面是人類永遠(yuǎn)在進(jìn)步,沒(méi)錯(cuò),也越來(lái)越卷。不過(guò),腫瘤可能比人類反應(yīng)更快,進(jìn)化更迅速,保證一切能促進(jìn)自己生長(zhǎng)發(fā)展的條件。腫瘤代謝永遠(yuǎn)是其強(qiáng)大的武器,也是人類強(qiáng)勁的對(duì)手。如何利用大數(shù)據(jù)找到突破口?如果利用生信分析找靶點(diǎn)?
其實(shí)同水平各種思路的分析流程大致相似,重要的是細(xì)節(jié)。就比如下面這篇文章,看似僅僅是構(gòu)建預(yù)后模型的文章,但是滿滿的細(xì)節(jié)處理,才是其發(fā)到8分期刊(Frontiers in Immunology)的關(guān)鍵。
Insight of a Metabolic Prognostic Model to Identify Tumor Environment and Drug Vulnerability for Lung Adenocarcinoma
背景
作為一種重要的局部治療技術(shù),放射治療被推薦為局部晚期不可切除的復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性非小肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。但并不是所有的患者在接受標(biāo)準(zhǔn)的一線治療后都能獲得完全緩解,特別是那些患有局部晚期和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的患者。
在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生異質(zhì)性代謝表型。研究表明,代謝重編程與腫瘤惡性生物學(xué)行為之間密切相關(guān),其中靶向葡萄糖和過(guò)氧化氫代謝是改善癌細(xì)胞輻射反應(yīng)的重要策略。另外,腫瘤環(huán)境代謝特征的改變也會(huì)影響治療結(jié)果。腫瘤和微環(huán)境之間充分的代謝改變形成了一個(gè)涉及宿主免疫細(xì)胞和微生物群的相互調(diào)節(jié)系統(tǒng)。作者在此研究中,探索了代謝重編程、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)、藥物敏感性和放射敏感性之間的潛在聯(lián)系。從代謝重編程的角度,為NSCLC患者提供了一個(gè)基于代謝的預(yù)后模型和新的靶點(diǎn)。
結(jié)果
放射性耐藥肺腺癌細(xì)胞的代謝重編程特征
為了評(píng)估輻射前后的差異,將A549細(xì)胞間歇性地暴露在輻射中,以建立抗輻射性細(xì)胞A549RR。然后收集A549RR及其親本細(xì)胞A549,用RNA測(cè)序進(jìn)行測(cè)量,以探究耐輻射和輻射敏感NSCLC細(xì)胞之間的差異。
將鑒定出的差異表達(dá)基因(DEGs)進(jìn)行KEGG通路分析,發(fā)現(xiàn)與代謝通路最相關(guān)(圖1A)。進(jìn)一步詳細(xì)探索其代謝過(guò)程,篩選出了一系列的核苷酸、氨基酸、脂質(zhì)、葡萄糖代謝途徑(圖1B)。此外,作者利用western blot檢測(cè)了各種代謝限速酶差異(圖1C)。功能富集分析結(jié)果顯示(圖1D-G),在獲得性放射抗性后,NSCLC的免疫狀態(tài)不同。這些結(jié)果表明肺腺癌細(xì)胞在獲得抗輻射性后的發(fā)生代謝重編程。
基于代謝的肺腺癌預(yù)后模型構(gòu)建
將獲取到的代謝相關(guān)基因(MRG),與之前鑒定的DEG的取交集得到192個(gè)基因(圖2A)。然后篩選預(yù)后相關(guān)基因構(gòu)建模型。將患者區(qū)分為高代謝評(píng)分和低代謝評(píng)分組,評(píng)估模型的預(yù)后效能(圖2B、C),高評(píng)分組患者總生存時(shí)間比低評(píng)分組患者更短(圖2D-F)。
模型的驗(yàn)證
作者使用獨(dú)立數(shù)據(jù)集作為代謝預(yù)后模型的驗(yàn)證隊(duì)列。代謝評(píng)分高的患者與代謝評(píng)分較低的患者相比,其生存時(shí)間更短,生存風(fēng)險(xiǎn)更高(圖3A-F)。驗(yàn)證結(jié)果表明,建立的代謝預(yù)后模型的穩(wěn)定性和良好的準(zhǔn)確性。
代謝評(píng)分與臨床特征之間的關(guān)系
作者利用公共網(wǎng)站評(píng)估了用于構(gòu)建模型的基因的蛋白表達(dá)水平和定位(圖4A,B),并進(jìn)一步探討患者的代謝評(píng)分、臨床特征和生存風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系(圖5)。單變量和多變量cox回歸分析的結(jié)果顯示,代謝評(píng)分是肺腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(圖6A、B)。還制作了列線圖為NSCLC的臨床應(yīng)用提供了一種簡(jiǎn)單方便的方法(圖6C)。
代謝評(píng)分與免疫微環(huán)境
進(jìn)一步探討了低代謝評(píng)分和高代謝評(píng)分患者間免疫微環(huán)境的差異。高代謝評(píng)分組和低代謝評(píng)分組之間的免疫細(xì)胞分布不同(圖7A)。圖7B展示了免疫細(xì)胞之間的相互作用。代謝評(píng)分較高的樣本具有較高的腫瘤純度評(píng)分和較低的免疫評(píng)分(圖7C,D)。免疫反應(yīng)者、無(wú)反應(yīng)者、CR/PR和PD/SD的分布見(jiàn)圖7E、F,低代謝評(píng)分患者比高代謝評(píng)分患者有更高的應(yīng)答率,并篩選出兩組間與免疫相關(guān)的DEGs(圖7G)。這些結(jié)果高度表明低代謝和高代謝評(píng)分之間的免疫微環(huán)境存在顯著差異。
MRG、代謝評(píng)分與臨床藥物敏感性之間的關(guān)系
放療后NSCLC患者的隨訪治療需要仔細(xì)考慮,特別是對(duì)于那些接受過(guò)多線治療的患者。作者進(jìn)一步探討了14個(gè)MRG的表達(dá)、代謝評(píng)分與臨床藥物敏感性之間的聯(lián)系,評(píng)估MRG與藥物敏感性之間的相關(guān)系數(shù)(圖8A-G)。這些結(jié)果表明代謝相關(guān)模型對(duì)的預(yù)后價(jià)值,可以為肺癌提供一個(gè)實(shí)用的工具,特別是那些接受放療的患者。
小結(jié)
總之,這篇文章展示了放射敏感性和放射抗性肺癌細(xì)胞之間差異的綜合景觀,并篩選出一系列可能與NSCLC患者放射敏感性、代謝重編程和臨床特征有關(guān)的核心基因。構(gòu)建基于代謝的預(yù)后模型用于預(yù)測(cè)肺腺癌患者的免疫浸潤(rùn)、ICIs反應(yīng)、藥物敏感性和預(yù)后。
同樣是預(yù)后模型,為什么有的是3分,有的能發(fā)到8分?
還是那句話,細(xì)節(jié)是關(guān)鍵。