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非常具有“借鑒”意義癌癥免疫新思路
今天給大家介紹一篇發(fā)表在期刊: Frontiers in Immunology上的文章，該期刊在最近一年的影響因子: 7.561比上一年增長了2.476中科院大類: 醫(yī)學(xué) 2區(qū) 中科院小類: 3區(qū) 免疫學(xué)。眾所周知，純生信的文章越來越難發(fā)。而這篇文章給我們打開新思路，因為這篇文章是建立在具體的分子上（芳香烴受體）的。與平常篩選差異基因不同，再進(jìn)行功能相關(guān)的研究的傳統(tǒng)思路不同。這篇文章非常具借鑒意義。
背景知識：
以前有報道稱芳香烴受體（AhR）在癌癥免疫治療中的潛在作用。然而，支撐其治療價值的機(jī)制尚未得到全面的研究。因此，本研究旨在探討在33例人類癌癥中AhR與癌癥免疫治療之間的潛在聯(lián)系。
這項研究最終采用了三個免疫治療隊列：晚期尿路上皮癌使用阿替唑珠單抗干預(yù)(從以前發(fā)表的研究下載的IMluti210隊列)(14)；轉(zhuǎn)移性黑色素瘤使用培溴利珠單抗治療(GSE78220隊列從基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫GEO下載)；腎癌使用納武利尤單抗治療(從GEO下載的GSE67501隊列)。
結(jié)果解讀：
作者在這里非常簡潔清晰的給了我們一張思維導(dǎo)圖，使我們對整體文章的全貌有了清晰的認(rèn)識。
研究中使用的分析和指標(biāo)。在臨床對照部分，對不同組織(腫瘤異常)、年齡(<=65歲對>65歲)、性別(男、女)、分期(I期+II期、III+IV期)的AhR表達(dá)進(jìn)行差異分析。生存相關(guān)分析采用單因素Cox回歸分析。在免疫機(jī)制部分，以AhR的表達(dá)為基礎(chǔ)，用GSEA方法探討了相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。在免疫治療反應(yīng)部分，根據(jù)無應(yīng)答組和應(yīng)答組AhR的表達(dá)情況進(jìn)行Wilcoxon檢驗。
33種癌癥的縮寫和全稱可在下表中查閱
如Figure 2A,所示，AhR在33種癌癥中的13種(BRCA、COAD、ESCA、HNSC、KICH、KIRC、KIRP、LIHC、LUSC、PCPG、PRAD、STAD和THCA)中差異表達(dá)(Figure 2B)。AHR在CHOL、PRAD和THYM組的老年患者中高表達(dá)，而在ESCA和THCA患者中低表達(dá)。同時，AhR的表達(dá)與BLCA、KIRP、STAD等腫瘤的分期顯著相關(guān)(Figure 2C)。此外，研究結(jié)果還表明，KIRP、LUAD和READ的AhR表達(dá)在性別上存在顯著差異(Figure 2D)。
(1)顯示33例癌癥中AhR在腫瘤和正常組之間的差異表達(dá)；
(2)顯示年齡與AhR之間的相關(guān)性；
(3)顯示腫瘤分期與AhR之間的相關(guān)性；
(4)顯示性別與AhR之間的相關(guān)性。
在Figure 3A中，ESCA、HNSC和THCA腫瘤組AHR活性顯著升高，而BLCA、BRCA、COAD、KICH、KRIP、LIHC、LUAD和PRAD腫瘤組AHR活性顯著降低。Figure B、C顯示四種類型的癌(ESCA、BLCA、LUSC和HNSC)中AhR的表達(dá)和活性相對較高。
(1).33例癌組織中AhR活性與正常組相比有顯著差異；
(2).33例癌組織中AhR平均表達(dá)由高到低；
(3).33例癌組織中AhR活性由高到低。
此外，根據(jù)森林圖(Figure 4)，在LGG和PAAD中AhR的表達(dá)與OS之間存在明顯的正關(guān)聯(lián)，而在KIRC、ESCA和SKCM中則注意到負(fù)關(guān)聯(lián)。對于AhR和DFS，在BRCA中發(fā)現(xiàn)顯著的負(fù)相關(guān)，而在PAAD中觀察到正相關(guān)。在DSS方面，AhR的表達(dá)在ACC、KIRC、KIRP和SKCM中具有保護(hù)作用，而在LGG和PAAD中似乎是一個危險因素。此外，PFS森林圖證實了AhR在ACC、KIRC和UCEC中的保護(hù)作用及其在LGG和PAAD中的危險因子作用；發(fā)現(xiàn)AhR表達(dá)被認(rèn)為是危險因素的其他癌癥，即GBM和UVM。雖然AhR的表達(dá)與臨床參數(shù)關(guān)系不密切，但它與某些癌癥(KIRC、LGG和PAAD)的生存密切相關(guān)。
這些重點項目意味著AhR的表達(dá)與這些類型的癌癥的預(yù)后顯著相關(guān)(p<0.05)。危險比大于1的項目表明AhR的表達(dá)是死亡的促進(jìn)因素。
間質(zhì)評分、免疫評分和免疫細(xì)胞浸潤FIGURE 5所示。值得注意的是，AhR的表達(dá)與LGG、PCPG、PRAD和TGCT間質(zhì)評分呈正相關(guān)，而與PRAD免疫評分呈正相關(guān)。在免疫細(xì)胞浸潤方面，AhR表達(dá)與胸腺M1巨噬細(xì)胞含量呈正相關(guān)。在UVM中，AhR的表達(dá)與單核細(xì)胞浸潤呈負(fù)相關(guān)，與活化的CD4+記憶性T細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)。此外，還研究了AhR表達(dá)與免疫調(diào)節(jié)因子的關(guān)系。
評估分?jǐn)?shù)包括間質(zhì)評分(表明腫瘤組織中存在間質(zhì)細(xì)胞)、免疫評分(代表免疫細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤)和腫瘤純度。采用CiberSort算法計算免疫細(xì)胞浸潤。
如FIGURE 6所示，分析了24種免疫抑制劑。UVM中AHR的表達(dá)與CSF1R、LGALS9呈正相關(guān)，與IL10RB呈正相關(guān)，與PVRL2呈負(fù)相關(guān)。45個免疫刺激因子的相關(guān)分析(FIGURE 7)顯示，AhR的表達(dá)與TGCT中的TMEM173和TNFSF13以及UVM中的CD48和TNFRSF25呈正相關(guān)。
紅色代表正相關(guān)，藍(lán)色代表負(fù)相關(guān)。關(guān)聯(lián)度排名前4位用網(wǎng)絡(luò)點狀圖圖示。
紅色代表正相關(guān)，藍(lán)色代表負(fù)相關(guān)。關(guān)聯(lián)度排名前4位用網(wǎng)絡(luò)點狀圖圖示。
此外，如FIGURE 8所示，AhR的表達(dá)與PRAD中的HLA-DOA和PCPG中的HLA-E呈正相關(guān)。值得注意的是，在UCS中AhR的表達(dá)與HLA-DMA和HLA-DRA均呈正相關(guān)?？紤]到AhR與PRAD、UVM、TGCT、PCPG和UCS之間的強(qiáng)烈相關(guān)性，GSEA被用來研究這些癌癥中AhR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的潛在途徑。
紅色代表正相關(guān)，藍(lán)色代表負(fù)相關(guān)。關(guān)聯(lián)度排名前4位用網(wǎng)絡(luò)點狀圖圖示。
圖9的結(jié)果表明，來自免疫相關(guān)途徑的基因，如Toll樣受體信號通路，往往在PRAD、TGCT和UCS的高表達(dá)組中富集。進(jìn)一步探討了AhR與免疫檢查點阻斷的新的動態(tài)生物標(biāo)志物(TMB和MSI)的相關(guān)性。
在每個面板中，左側(cè)標(biāo)記的通路在AhR高表達(dá)組中被豐富，而右側(cè)標(biāo)記的通路在AhR低表達(dá)組中被富集化。
如圖10所示，AhR在胸腺和Coad中的表達(dá)與TMB呈正相關(guān)，而在THCA、PCPG、LUAD、LAML和BRCA中呈負(fù)相關(guān)。對于MSI，READ和COAD是正關(guān)聯(lián)，而UCS、SKCM、PRAD、LUSC、HNSC、DLBC和BRCA則是負(fù)關(guān)聯(lián)。
AhR的免疫治療反應(yīng)
如圖10所示，在所有三個獨立隊列中，應(yīng)答者和無應(yīng)答者組之間的AhR表達(dá)有顯著差異。在研究的隊列中觀察到了一種趨勢，因為低AhR表達(dá)的患者似乎對免疫治療更敏感。
全文小結(jié)：
通過對正常組織和腫瘤組織中AhR表達(dá)差異的綜合研究，發(fā)現(xiàn)了AhR在不同腫瘤中潛在的免疫治療價值。與最初認(rèn)為的相反，AhR不僅是一種毒物相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，而且在腫瘤免疫微環(huán)境中起著至關(guān)重要的作用。因此，有必要進(jìn)行更多與腫瘤微環(huán)境、免疫細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)劑和免疫治療反應(yīng)相關(guān)的研究。本研究首次探討了AhR在33例人類癌癥中的免疫治療價值。我們相信，這些發(fā)現(xiàn)可能為未來的功能性實驗奠定基礎(chǔ)，并可能最終在臨床環(huán)境中產(chǎn)生影響。
