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疾病的分型對(duì)于精確治療及機(jī)制分析至關(guān)重要，因此復(fù)雜疾病分型是一個(gè)熱門的研究角度。小編今天和大家分享一篇今年11月剛發(fā)表在Nature Communications（IF：17.694）雜志上關(guān)于2型糖尿病分型的文章。文章根據(jù)多個(gè)臨床指標(biāo)對(duì)2型糖尿病進(jìn)行聚類分型，并進(jìn)一步探索了相關(guān)的代謝物及蛋白。研究也在多個(gè)不同隊(duì)列中對(duì)各個(gè)亞型進(jìn)行驗(yàn)證，有理有據(jù)，而且文章簡(jiǎn)單易懂，十分具有參考學(xué)意義。
Metabolic and proteomic signatures of type 2 diabetes subtypes in an Arab population
阿拉伯人群中2型糖尿病亞型的代謝和蛋白質(zhì)組學(xué)特征
一．研究背景
2型糖尿病(T2D)是一種復(fù)雜的代謝失常疾病，由能量攝入和消耗的不平衡、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)功能障礙和慢性炎癥所驅(qū)動(dòng)，且具有葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)的特點(diǎn)。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)T2D具有異質(zhì)性，它們的病因、進(jìn)展、治療和并發(fā)癥都有差異。例如，先前一項(xiàng)對(duì)歐洲T2D患者的聚類分析就識(shí)別出了四種T2D亞型，分別為嚴(yán)重胰島素缺乏(SIDD)、嚴(yán)重胰島素抵抗(SIRD)、輕度肥胖相關(guān)(MOD)和輕度年齡相關(guān)(MARD)糖尿病。
二．文章摘要
該研究將先前應(yīng)用在歐洲T2D患者的聚類方法應(yīng)用于卡塔爾生物庫（Qatar Biobank; QBB）中患有T2D的個(gè)體，并在獨(dú)立隊(duì)列中進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果研究識(shí)別了T2D亞型并探索相關(guān)的循環(huán)代謝物和蛋白質(zhì)特征，而且研究也揭示了亞型特異性的分子機(jī)制。此外，研究也根據(jù)T2D亞型特征對(duì)一個(gè)阿拉伯人群進(jìn)行分析，并識(shí)別出了不同的分子特征，這些結(jié)果能夠推動(dòng)亞型病因的探索。
三．文章的主要內(nèi)容及結(jié)果
1. 基于白種人定義的T2D亞型聚類方法可以應(yīng)用到阿拉伯人群
文章第一部分對(duì)來自阿拉伯人群的T2D患者進(jìn)行了聚類分型（圖1）。根據(jù)先前一項(xiàng)基于白種人（ANDIS）的T2D聚類方法，研究使用患者的年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、穩(wěn)態(tài)模型 2-B（HOMA2-B）和評(píng)估胰島素敏感性的HOMA2-IR進(jìn)行k-均值聚類，并確定了四個(gè)聚類亞型(圖2A)。其中SIDD亞型的特點(diǎn)是發(fā)病年齡小、BMI低、胰島素分泌低(HOMA2-B)和血糖控制差(HbA1c高)；而SIRD亞型具有(HOMA2-IR)水平最高，BMI指數(shù)較高的特點(diǎn)；MOD亞型的特點(diǎn)為BMI高，胰島素抵抗低；MARD亞型也表現(xiàn)為胰島素抵抗較低，且發(fā)病年齡也較低。接下來，作者對(duì)這些聚類進(jìn)行了靈敏度測(cè)試。首先，研究在QBB內(nèi)的一個(gè)獨(dú)立測(cè)試集中進(jìn)行聚類(圖2B)，結(jié)果得到了和訓(xùn)練集非常相似的結(jié)果。此外，分別重復(fù)對(duì)女性和男性的聚類分析也表明，大多數(shù)個(gè)體(93%)被分配到與初始分析相同的亞型中。最后，研究測(cè)試了基于ANDIS的聚類是否可以直接用于將QBB的T2D患者聚類。當(dāng)使用ANDIS衍生的聚類方法對(duì)QBB進(jìn)行聚類時(shí)，作者觀察到65%的個(gè)體具有一致的聚類(圖2C)。不過，研究也注意到在錯(cuò)誤分類中存在性別偏差。因此，在接下來的代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析中，研究使用QBB訓(xùn)練集進(jìn)行獨(dú)立于性別的聚類。
2. 多人群分析與T2D相關(guān)的代謝物和蛋白質(zhì)
在這一部分作者對(duì)代謝組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)行分析識(shí)別與T2D相關(guān)的蛋白及代謝物。研究獲得了420例來自QBB的T2D病例和1735例對(duì)照樣本的分子表型數(shù)據(jù)，其中包括1159種血液循環(huán)代謝物和1305種血漿蛋白的定量數(shù)據(jù)。接著研究將T2D病例與對(duì)照組的蛋白質(zhì)水平進(jìn)行了線性模型的比較，結(jié)果識(shí)別了214個(gè)與T2D相關(guān)的蛋白（圖3A）。接著作者又在一個(gè)歐洲人群隊(duì)列（AGES；N = 5457）中對(duì)這些蛋白進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)QBB中識(shí)別的214個(gè)與T2D相關(guān)的蛋白質(zhì)中，有107個(gè)也在AGES中被發(fā)現(xiàn)與T2D相關(guān)(圖3B)。接下來，作者進(jìn)一步識(shí)別了194種與T2D相關(guān)的代謝物(圖3C)，作者也在一個(gè)多民族卡塔爾糖尿病代謝組學(xué)研究隊(duì)列(QMDiab)中對(duì)這些T2D相關(guān)代謝物進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)QBB中識(shí)別的194個(gè)T2D相關(guān)代謝物中有175個(gè)也在QMDiab中被識(shí)別(圖3D)。
3. T2D亞型特異的代謝物及蛋白質(zhì)
在這一部分作者對(duì)T2D亞型特異的蛋白及代謝物進(jìn)行了分析。作者識(shí)別了所有在四種T2D亞型中的一種中差異的蛋白質(zhì)和代謝物。結(jié)果識(shí)別了亞型特異的47個(gè)蛋白質(zhì)和42個(gè)代謝物（圖4-6）。接著作者分別在SIDD, SIRD, MOD和MARD亞型中對(duì)這些亞型特異性蛋白質(zhì)及代謝物進(jìn)行了介紹。例如，研究觀察到SIDD組中補(bǔ)體C2 (C2)的水平升高，而SIDD與SAID則表現(xiàn)出嚴(yán)重的胰島素缺乏。此外，研究也在SIRD組觀察到胰島素(INS)水平升高，以及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1 (IGFBP1)水平降低。進(jìn)一步，研究也在MOD組觀察到最高的瘦素(LEP)水平以及多種參與脂質(zhì)代謝的酶。研究也發(fā)現(xiàn)MARD亞型中存在水平最高的APOM、APOB、UNC5D、NCAM1、Cystatin-M，而Plexin-B2 (PLXNB2)水平最低。此外，與其他亞型相比，MARD亞型的所有特異性蛋白水平都接近對(duì)照組，這表明T2D亞型中MARD是更健康的，而且與MARD相關(guān)的蛋白在其他亞型中失調(diào)程度更高。
4. 評(píng)估亞型因素對(duì)代謝物及蛋白的影響
這一部分作者研究了亞型特異性代謝物及蛋白與多種亞型因素的關(guān)聯(lián)。研究分析的因素包括性別、診斷時(shí)間、禁食時(shí)間、藥物，以及T2D多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。T2D風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是根據(jù)先前一項(xiàng)2型糖尿病患者GWAS研究的變量和權(quán)重計(jì)算的。研究在校正這些因素后，發(fā)現(xiàn)所有關(guān)聯(lián)仍然顯著，作者進(jìn)一步分析了各種因素與識(shí)別的亞型特異性蛋白和代謝物的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與其他亞型相比，SIDD的疾病診斷時(shí)間似乎更高。
5. 在不同人群中驗(yàn)證T2D亞型特異性蛋白
在這一部分作者在其他人群隊(duì)列中對(duì)識(shí)別的T2D亞型特異性蛋白進(jìn)行了驗(yàn)證。研究使用相同的蛋白質(zhì)組學(xué)平臺(tái)在不同人群中分析T2D亞型特異性蛋白關(guān)聯(lián)，研究共分析了47個(gè)亞型特異性蛋白關(guān)聯(lián)。結(jié)果18個(gè)蛋白質(zhì)關(guān)聯(lián)識(shí)別，此外，還有16種蛋白質(zhì)的相關(guān)性顯著，且兩個(gè)隊(duì)列之間高達(dá)96%的相關(guān)性方向一致。作者也在QBB中測(cè)試了先前報(bào)道的針對(duì)SIDD、SIRD、MOD和MARD亞型的906個(gè)蛋白質(zhì)測(cè)量值，發(fā)現(xiàn)分別有38%、2%、19%和33%的蛋白質(zhì)被重復(fù)識(shí)別，此外分別有75%、50%、57%和66%的蛋白質(zhì)具有一致的方向性。
6. 使用不同平臺(tái)在不同群體中驗(yàn)證T2D亞型特異性分子關(guān)聯(lián)
這一部分作者對(duì)識(shí)別到的分子關(guān)聯(lián)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。研究使用來自ANDIS中Olink平臺(tái)的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，識(shí)別了47個(gè)亞型特異性蛋白關(guān)聯(lián)中的30個(gè)，且經(jīng)過多次檢測(cè)，有4種蛋白質(zhì)關(guān)聯(lián)被重復(fù)識(shí)別。此外，研究也發(fā)現(xiàn)5個(gè)蛋白在顯著性水平上表現(xiàn)出一致的方向。接下來，作者進(jìn)一步嘗試驗(yàn)證先前報(bào)道的15個(gè)T2D相關(guān)代謝物，結(jié)果這15個(gè)代謝物中有14個(gè)被識(shí)別出。
7. 亞型特異性的用藥模式
在文章的最后一部分，作者對(duì)T2D亞型的用藥模式進(jìn)行了分析。研究首先使用從Drugbank獲得的唯一活性分子標(biāo)識(shí)符和相應(yīng)的ATC編碼對(duì)藥物使用情況進(jìn)行注釋。接著研究使用fisher檢驗(yàn)比較了T2D病例和對(duì)照組ATC用藥的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)T2D患者最常使用的藥物為ATC解剖主要組A(消化道和代謝)和C(心血管系統(tǒng))。接著分析發(fā)現(xiàn)最經(jīng)常服用藥物分別為A10（用于糖尿病的藥物）、C10（脂質(zhì)改性劑）和B01（抗血栓制劑）等。接著作者還比較了QBB中糖尿病亞型的用藥模式。結(jié)果發(fā)現(xiàn)SIDD組患者更頻繁地使用胰島素、二甲雙胍和吡格列酮。此外，SIDD患者也更頻繁地使用磺酰脲類藥物和西格列汀，前者可增加胰島素的釋放，后者是一種DPP-4抑制劑，可增加葡萄糖依賴性胰島素的釋放，而SIRD組患者最常服用的是抗抑郁藥物、糖尿病腎病藥物和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物。而在MOD組中，用于治療高血壓和心力衰竭的藥物使用更多，而MARD組接受胰島素治療的個(gè)體比例最低。
到這里這篇文章的主要內(nèi)容就介紹完了，文章聚焦阿拉伯人群中的2型糖尿病患者，參考之前應(yīng)用于白種人的分型方法對(duì)阿拉伯人群中的2型糖尿病患者進(jìn)行聚類分析，識(shí)別出了四個(gè)亞型。此外，研究也對(duì)相關(guān)的蛋白質(zhì)及代謝物特征進(jìn)行了分析。文章借鑒的先前的分型方法，數(shù)據(jù)來自于數(shù)據(jù)庫，但是整個(gè)工作有理有據(jù)邏輯清楚，因此是一篇十分值得借鑒參考的純生信分型文章。
