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先兆子癇是妊娠期非常常見的疾病，每年全球大約有14% 的孕產(chǎn)婦死亡是由它引起的，它是孕產(chǎn)婦死亡的第二大原因。美國斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》發(fā)表了題為“Early prediction of preeclampsia in pregnancy with cell-free RNA”的論文，提出血液循環(huán)細(xì)胞游離RNA（cell-free RNA，cfRNA）這種無創(chuàng)液體活檢可以在孕早期預(yù)測先兆子癇。
論文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04410-z
該研究通過對(duì)199名孕婦的404份血液樣本進(jìn)行游離RNA測序，平均測序深度54層，經(jīng)過差異表達(dá)分析，鑒定并驗(yàn)證了與先兆子癇相關(guān)的cfRNA轉(zhuǎn)錄組差異。數(shù)據(jù)分為三部分，一部分用于發(fā)現(xiàn)差異基因，剩下兩份數(shù)據(jù)用于驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)。圖1展示了數(shù)據(jù)的臨床特征，包括采樣時(shí)間及是否患有先兆子癇。圖1c通過比較后來出現(xiàn)子癇前期伴有或不伴有嚴(yán)重癥狀的母親，確定了503對(duì)差異表達(dá)基因，由于與先兆子癇發(fā)作的時(shí)間相關(guān)的癥狀嚴(yán)重程度沒有顯著差異，說明對(duì)先兆子癇有和沒有嚴(yán)重癥狀的觀察結(jié)果不會(huì)被先兆子癇發(fā)作類型的差異所掩蓋。
圖1，a，整個(gè)妊娠期(左)和分娩后(右)匹配的樣品采集時(shí)間。b，母親特征(P = 0.02，比較發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中的 BMI)。c，匹配的妊娠年齡與先兆子癇發(fā)病時(shí)間。d，分娩時(shí)的妊娠年齡
研究發(fā)現(xiàn)544個(gè)與先兆子癇相關(guān)的基因，見圖2b。這些基因的差異表達(dá)模式，在驗(yàn)證組與發(fā)現(xiàn)組中具有一致性（圖2c）。圖2e展示了大約13% 的 差異表達(dá)基因具有組織或細(xì)胞類型特異性。 進(jìn)一步的分析試圖了解它們來自哪種細(xì)胞類型， 以及它們的基本生物學(xué)特征，特別是免疫系統(tǒng)細(xì)胞，神經(jīng)肌肉細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，并將其與先兆子癇的生物學(xué)原因聯(lián)系起來。
圖2：a，在 log 2(FC) = ± 1處具有虛線的 DEG (n = 544)的 log 2(FC)的分布。b，在妊娠20周之前，盡管癥狀嚴(yán)重程度，先兆子癇發(fā)作亞型和分娩時(shí)的胎齡(GA)存在差異，但 DEGs 的一個(gè)子集可以分離先兆子癇(PE)和血壓正常的樣品。c，發(fā)現(xiàn)組和驗(yàn)證組之間的差異基因表達(dá)散點(diǎn)圖。d，與血壓正常的樣本相比，先兆子癇的 DEGs 可以描述為妊娠期先兆子癇增加(橙色)或減少(深藍(lán)色)。e，與人類蛋白質(zhì)圖譜(HPA)和增強(qiáng)的 Tabula Sapiens (TSP +)圖譜相比，13%的基因具有細(xì)胞特異性表達(dá)。
上述基因在妊娠早期、子癇癥狀出現(xiàn)數(shù)月之前（孕周小于12周）就表現(xiàn)出與健康人顯著的差異表達(dá)，且保持穩(wěn)定，與先前涉及先兆子癇的基因有部分重合。這些差異表達(dá)基因主要富集在與母體器官健康相關(guān)的細(xì)胞和組織中，其中表達(dá)下調(diào)的基因主要富集在免疫系統(tǒng)中，表達(dá)上調(diào)的基因主要富集在神經(jīng)、肌肉、內(nèi)皮和免疫系統(tǒng)中。
在妊娠早期，我們觀察到先兆子癇患者，不管發(fā)病類型或癥狀嚴(yán)重程度，胎盤相關(guān)的信號(hào)減少。同時(shí)，與血壓正常的樣品相比，血小板和內(nèi)皮細(xì)胞驅(qū)動(dòng)先兆子癇樣品中 cfRNA 的變化，以及具有和不具有嚴(yán)重癥狀的先兆子癇個(gè)體之間的變化，尤其是在妊娠20周之前。
該研究還確定了由18個(gè)基因構(gòu)成的集合，這組基因可以構(gòu)成一個(gè)診斷篩選的基礎(chǔ)，以幫助了解誰處于危險(xiǎn)之中。圖3a展示模型訓(xùn)練后最終的AUC達(dá)0.99。通過對(duì)妊娠5~16周的孕婦進(jìn)行液體活檢，檢測這18個(gè)基因的表達(dá)譜，可在出現(xiàn)臨床癥狀之前數(shù)月就能識(shí)別有先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)的孕婦。通常先兆子癇發(fā)病時(shí)間是在懷孕中后期，在懷孕20周后，采用該方法，早在12周前就看到了信號(hào)。然而這僅是實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果，要真正了解是否有臨床價(jià)值，必須進(jìn)行一個(gè)大規(guī)模的盲法試驗(yàn)。
圖3：a不同數(shù)據(jù)集預(yù)測先兆子癇的AUC曲線。b，預(yù)測所用基因在發(fā)現(xiàn)集及兩個(gè)驗(yàn)證集之間的的基因差異表達(dá)
圖4a展示了先兆子癇的差異基因可以很好地分為四個(gè)縱向趨勢，兩組(第1組和第3組)描述了217個(gè)基因(44%)的變化趨勢隨時(shí)間保持穩(wěn)定，與整個(gè)妊娠期沒有嚴(yán)重癥狀相比，在先兆子癇中持續(xù)增加(第1組)或減少(第3組) ，并且趨向于產(chǎn)后沒有變化。相比之下，第2組和第4組(286個(gè)基因，56%)在妊娠中期改變體征，在重度先兆子癇中開始稍微增加(組2)或減少(組4,) ，然后妊娠23周及更晚轉(zhuǎn)為減少(組2,)或不變(組4,)。
圖4 a，有與沒有嚴(yán)重癥狀的先兆子癇患者的差異基因分組，b，8個(gè)器官和對(duì)應(yīng)細(xì)胞類型的差異基因，三條線分別是沒有先兆子癇，以及先兆子癇癥狀是否嚴(yán)重
對(duì)上述四組中每一組富集的細(xì)胞類型和來源組織的分析顯示，嚴(yán)重先兆子癇的基因差異增加是由內(nèi)皮細(xì)胞和后天免疫系統(tǒng)(骨髓)的貢獻(xiàn)驅(qū)動(dòng)的。相比之下，妊娠期改變體征的基因富集于先天性免疫細(xì)胞類型(例如，第2組的粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞，第4組的胸腺)，這表明先兆子癇是一個(gè)具有多元的疾病，具有不同的生物學(xué)根源。
圖4b討論了以非侵入性方式監(jiān)測器官健康的可能性。重點(diǎn)研究了與子癇前期表現(xiàn)相關(guān)的8個(gè)器官系統(tǒng)(圖4b) ，其后果包括蛋白尿、肝功能受損、腎功能衰竭和癲癇。比較八個(gè)器官系統(tǒng)的器官和細(xì)胞類型的妊娠變化反映了先兆子癇的多因素性質(zhì)，并提供了一個(gè)可能的手段來全面監(jiān)測孕產(chǎn)婦器官健康。
總結(jié)：該研究提出了一種非侵入性的方法，以在孕早期對(duì)先兆子癇進(jìn)行早篩，并監(jiān)測母親的特定器官損害的風(fēng)險(xiǎn)。之后經(jīng)過在大樣本量，種族多樣化人群的對(duì)照臨床研究中，對(duì)該研究的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，cfRNA檢測可以幫助發(fā)現(xiàn)和管理有先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。該研究提供了分子證據(jù)，支持目前對(duì)先兆子癇發(fā)病機(jī)制的生理學(xué)理解:分別是早期異常胎盤和全身內(nèi)皮功能障礙?？傊?，這些結(jié)果形成了一系列臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)，可以用來幫助實(shí)時(shí)描述和分層先兆子癇的發(fā)病機(jī)制，從而輔助產(chǎn)科護(hù)理。
