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談起腫瘤的免疫治療，我們大概是這樣一種心情：“免疫逃逸機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，腫瘤異質(zhì)性高到飛起，免疫治療碰碰運(yùn)氣~”。有沒(méi)有一種大力出奇跡的檢測(cè)手段或者預(yù)測(cè)和腫瘤患者適不適合接受免疫治療呢？那肯定是有的，今天就給大家介紹一個(gè)神器，TIDE平臺(tái)工具，2018年由劉小樂(lè)教授課題組搭建維護(hù)。對(duì)，就是他們開(kāi)發(fā)了TIMER數(shù)據(jù)庫(kù)，可以說(shuō)是造福一方啊！話不多說(shuō)，這次我們看看2020年版本的TIDE有哪些更新之處。
Large-scale public data reuse to model immunotherapy response and resistance
Abstract
目前公布的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑(immune checkpoint blockade, ICB)的腫瘤試驗(yàn)提供了大量的組學(xué)數(shù)據(jù)，但只能片面的評(píng)估腫瘤對(duì)ICB的反應(yīng)強(qiáng)度，以及推測(cè)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸的機(jī)制。作者在TIDE (http://tide.dfci.harvard.edu)上整合了已經(jīng)發(fā)表的ICB試驗(yàn)、非免疫療法腫瘤圖譜和CRISPR篩選的大規(guī)模組學(xué)數(shù)據(jù)和生物標(biāo)志物?？偣舶?88個(gè)公共數(shù)據(jù)庫(kù)的腫瘤隊(duì)列，樣本總量超過(guò)33K。其中，包括12個(gè)ICB臨床研究的998個(gè)腫瘤，8個(gè)鑒定抗癌免疫應(yīng)答基因的CRISPR篩選數(shù)據(jù)。作者將這些數(shù)據(jù)整合到TIDE網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)上，通過(guò)三個(gè)交互分析模塊，展示了公共數(shù)據(jù)在提出假設(shè)、生物標(biāo)記物優(yōu)化和患者分層方面的效用。
Background
多個(gè)研究隊(duì)列評(píng)估了許多具有預(yù)測(cè)ICB反應(yīng)的生物標(biāo)志物，并且發(fā)表了論文。但每個(gè)研究隊(duì)列的病人數(shù)量有限，預(yù)測(cè)能力缺少大樣本的檢測(cè)。為了解決這個(gè)問(wèn)題，作者將已發(fā)表的ICB試驗(yàn)、非免疫療法腫瘤圖譜和CRISPR篩選的大規(guī)模組學(xué)數(shù)據(jù)和生物標(biāo)志物整合到TIDE網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)上(http://tide.dfci.harvard.edu)。
此前，作者基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)了TIDE算法，通過(guò)模擬腫瘤免疫功能障礙和免疫清除過(guò)程預(yù)測(cè)ICB反應(yīng)程度。TIDE建模的樣本來(lái)自TCGA、METABRIC和PRECOG，以及作者的研究隊(duì)列。
Construction and content
作者收集了來(lái)自12項(xiàng)ICB臨床研究的998個(gè)腫瘤的組學(xué)數(shù)據(jù)，以及8項(xiàng)CRISPR數(shù)據(jù)，這些篩選鑒定了淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的癌癥殺傷和免疫治療反應(yīng)的基因。
接受ICB的臨床研究數(shù)據(jù)包括了188個(gè)腫瘤隊(duì)列，總共33K個(gè)樣本。這些樣本來(lái)自TCGA、METABRIC和PRECOG。作者將這些數(shù)據(jù)整合到TIDE網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)上，通過(guò)三個(gè)交互分析模塊，展示了公共數(shù)據(jù)在提出假設(shè)、生物標(biāo)記物優(yōu)化和患者分層方面的效用（圖1）。接下來(lái)看看這三個(gè)模塊分別包括什么吧。
Utility and discussion
Gene set prioritization module
在TIDE網(wǎng)站，第一個(gè)模塊可以計(jì)算輸入基因集的T cell dysfunction評(píng)分，T cell exclusion評(píng)分，與接受ICB患者的生存結(jié)局的相關(guān)性，以及在CRISPR篩查的logFC值，根據(jù)上述四類指標(biāo)對(duì)輸入基因集進(jìn)行綜合排序。（圖1A）這個(gè)模塊可以用來(lái)評(píng)估每個(gè)基因的表達(dá)與ICB反應(yīng)結(jié)果、T細(xì)胞功能障礙水平、T細(xì)胞排斥水平和CRISPR篩選的表型之間的關(guān)聯(lián)。并且可以進(jìn)一步查詢基因的表達(dá)、拷貝數(shù)、體細(xì)胞突變和DNA甲基化水平與臨床結(jié)果的相關(guān)性。作者選用OASIS數(shù)據(jù)庫(kù)中696個(gè)可用藥基因?yàn)槔菔?，如AXL, Tyro3/ AXL /Mer家族受體酪氨酸激酶。如圖2所示，高表達(dá)的AXL基因與T細(xì)胞功能障礙表型相關(guān)。同時(shí)，AXL高表達(dá)也與ICB治療后膀胱癌和黑色素瘤ICB治療結(jié)果相關(guān)。在促進(jìn)T細(xì)胞排斥的細(xì)胞類型中，MDSC細(xì)胞和CAF細(xì)胞都有非常高的AXL表達(dá)水平。并且在臨床試驗(yàn)NCT03184571中，AXL抑制劑和抗PD1的聯(lián)合在AXL陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者中取得初步的療效1。因此，該模塊可以對(duì)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合免疫療法最有潛力的基因進(jìn)行優(yōu)先排序。
Biomarker evaluation module
第二個(gè)模塊收錄了如CD274, CD8, IFNG等與腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸相關(guān)的生物標(biāo)記物。在第二個(gè)模塊中，可以在多個(gè)ICB治療研究中，比較研究的基因集與收錄的生物標(biāo)記物的預(yù)測(cè)ICB治療結(jié)果的效能，還可以觀察研究基因集的預(yù)后價(jià)值。
作者選取了一個(gè)包含7個(gè)基因的生物標(biāo)記進(jìn)行舉例。該生物標(biāo)記所包含的分子與腫瘤免疫逃避相關(guān)。根據(jù)這些基因在這些基因與抗癌免疫反應(yīng)的相關(guān)性對(duì)該模型進(jìn)行加權(quán)計(jì)算。結(jié)果顯示，在16個(gè)ICB治療隊(duì)列中，12個(gè)的受試者工作特征曲線(AUC)下的面積大于0.5(圖3)。在兩個(gè)亞組中，上述生物標(biāo)記也可以預(yù)測(cè)ICB治療的患者的生存期獲益(圖4，two-sided Cox-PH p value <0.05)。文中還提到，目前單個(gè)ICB隊(duì)列報(bào)道的生物標(biāo)記在其他ICB研究隊(duì)列中出現(xiàn)了顯著的預(yù)測(cè)差異 (見(jiàn)原文附加文件)。所以，綜合不同的ICB隊(duì)列對(duì)生物標(biāo)志物的真正的預(yù)測(cè)效能是十分重要的。
Biomarker consensus module
在第三個(gè)模塊中，通過(guò)分析患者接受ICB治療后的數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)輸入的生物標(biāo)記是否具有預(yù)測(cè)ICB治療反應(yīng) (圖1C)。對(duì)患者接受ICB治療前的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究者可以利用TIDE這個(gè)模塊以及已經(jīng)報(bào)道過(guò)的生物標(biāo)記物 (見(jiàn)原文附加文件) 來(lái)預(yù)測(cè)患者對(duì)ICB治療的反應(yīng)。值得注意的是，作者開(kāi)發(fā)的第二個(gè)和第三個(gè)模塊中，只收錄轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)，不包括基因的突變數(shù)據(jù)。因?yàn)槟[瘤突變信息會(huì)隨著不同的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)、不同的樣本類型和不同的算法出現(xiàn)差異。盡管，腫瘤突變負(fù)荷(TMB) 目前被認(rèn)為是ICB反應(yīng)的生物標(biāo)志之一，但是否能推廣到不同的研究隊(duì)列仍然未知。作者上傳了抗PD1治療前黑色素瘤隊(duì)列2的表達(dá)矩陣，通過(guò)第三個(gè)模塊計(jì)算，多個(gè)生物標(biāo)記預(yù)測(cè)可以獲益ICB的患者，對(duì)ICB的反應(yīng)程度越高。例如，其中一個(gè)患者Pt2的腫瘤TIDE評(píng)分為負(fù)，這表明不具備腫瘤免疫逃避的表型。Pt2的預(yù)測(cè)ICB反應(yīng)的生物標(biāo)志物，如IFNG、MSI和PDL1 (CD274) 表達(dá)水平均為陽(yáng)性。
這些計(jì)算結(jié)果提示Pt2可以對(duì)ICB有反應(yīng)，事實(shí)上Pt2確實(shí)從ICB治療中獲益。相比之下，作者通過(guò)第三個(gè)模塊的分析，預(yù)測(cè)出不能從ICB獲益的患者(表1)。
例如，患者Pt10腫瘤的TIDE評(píng)分高，IFNG、MSI和PDL1水平低。基于這個(gè)計(jì)算結(jié)果， Pt10被預(yù)測(cè)為ICB無(wú)應(yīng)答者?，F(xiàn)實(shí)中Pt10未能從ICB治療中受益。TIDE分析結(jié)果還顯示，由于MDSC和CAF浸潤(rùn)水平的高，Pt10擁有較高的T細(xì)胞排斥生物標(biāo)志物表達(dá)水平。因此，Pt10可能需要消除MDSC和CAF的免疫抑制影響才能，產(chǎn)生對(duì)ICB的反應(yīng)。
Conclusions
作者搭建了TIDE網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)，通過(guò)分析研究者上傳的患者組學(xué)信息來(lái)推斷、評(píng)估生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)患者接受ICB治療后的臨床反應(yīng)。腫瘤的免疫治療給一部分患者帶來(lái)了新的希望，但是，尚有眾多腫瘤患者無(wú)法從ICB治療中獲益。很大程度上，是因?yàn)槟[瘤組織的高度異質(zhì)性，使精準(zhǔn)治療無(wú)法發(fā)揮真正的實(shí)力。本網(wǎng)站的出現(xiàn)，為這一困境提供了一個(gè)解決方案，但是美中不足的是，TIDE收錄的數(shù)據(jù)仍然有限，目前仍有大量的免疫治療測(cè)序數(shù)據(jù)未公開(kāi)。在未來(lái)，隨著TIDE網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)逐步發(fā)展，將為癌癥免疫學(xué)的機(jī)制研究和免疫腫瘤學(xué)的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)帶來(lái)更大的價(jià)值和益處。
小編有話說(shuō)：
這個(gè)網(wǎng)站上線已經(jīng)2年，小編查詢了下，已經(jīng)有多篇文章使用了這個(gè)工具，如2022年11月發(fā)表在《Molecular Cancer》的一篇單基因泛腫瘤的生信分析，題目為“Hiding in the dark: pan-cancer characterization of expression and clinical relevance of CD40 to immune checkpoint blockade therapy” ，作者通過(guò)TIDE數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)估了CD40預(yù)測(cè)不同腫瘤免疫治療效果的價(jià)值；還有2022年7月發(fā)表在《Computational and Structural Biotechnology Journal》的“MXD3 as an onco-immunological biomarker encompassing the tumor microenvironment, disease staging, prognoses, and therapeutic responses in multiple cancer types” 分析了MXD3與其他生物標(biāo)志物進(jìn)行免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑療效預(yù)測(cè)的對(duì)比。所有，如果使用恰當(dāng)，這個(gè)寶藏工具一定可以對(duì)你的研究結(jié)果大有幫助！
1. Felip E, Brunsvig P, Vinolas N, et al. A phase II study of bemcentinib (BGB324), a first-in-class highly selective AXL inhibitor, with pembrolizumab in pts with advanced NSCLC: OS for stage I and preliminary stage II efficacy. Journal of Clinical Oncology. 2019;37(15_suppl):9098-9098.
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