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如何將炎癥做出高分文章：炎性小體與腫瘤關系研究范例

文獻解讀 Young Hearts ·2022年3月8日 12:16

今天和大家分享的文章是一篇研究炎性小體與癌癥免疫微環(huán)境關系的文章，文章的題目為Establishment of tumor inflammasome clusters with distinct immunogenomic landscape aids immunotherapy。文章通過系統(tǒng)性的研究炎性小體與腫瘤免疫微環(huán)境的關系，建立了炎癥小體平衡癌癥分析（CAIB）網(wǎng)站，為腫瘤分類和臨床治療提供指導。

研究背景

炎性小體是指細胞質(zhì)多聚蛋白復合物，可感知病原體或危險相關分子模式（分別為 PAMP 或 DAMP）以介導炎癥反應并誘導程序性細胞死亡，稱為細胞焦亡。近年來，越來越多的研究致力于闡明炎癥體信號在腫瘤發(fā)生中的作用。闡明炎癥小體信號在不同類型癌癥中的意義有助于闡明其作用。

免疫檢查點阻斷（ICB）被認為是一種很有前途的腫瘤治療方法。然而，由于其內(nèi)在和外在機制，許多實體瘤迅速產(chǎn)生了對ICB的耐藥性。最近的研究獲得了令人困惑的觀察結(jié)果，即炎癥小體信號激活劑和抑制劑都可以重塑腫瘤免疫抑制環(huán)境，從而影響ICB治療的療效。因此，調(diào)節(jié)炎癥小體信號可能是克服ICB耐藥性的一種有希望的方法。然而，炎癥小體狀態(tài)、腫瘤免疫抑制微環(huán)境和ICB耐藥性之間的復雜關系需要進一步研究。

在本研究中，為了系統(tǒng)地探討炎性體信號在腫瘤生物學和治療中的作用，研究者基于33種腫瘤類型的5個炎性體信號相關基因組，分析了炎性體信號的反應步驟?？偨Y(jié)了6個具有不同基因組模式、生物表型以及與ICB治療的反應。建立了炎癥小體平衡癌癥分析（CAIB）網(wǎng)站，為腫瘤分類和臨床治療提供指導。

研究路線

研究結(jié)果

1、炎癥小體信號傳導步驟的模式

研究結(jié)果：1）逐步探索腫瘤炎性體信號轉(zhuǎn)導，共141個基因來自5個基因組，分別代表傳感（15個IC相關基因）、激活（34個CASP1相關基因）和終止（13 個 GSDMD、72 個 IL1B和 8 個 IL18 相關基因）確定了炎癥小體信號傳導的步驟。

2）通過比較20種腫瘤類型的腫瘤和配對正常樣本，探索炎癥小體信號傳導模式。在三種類型的腫瘤中（KIRC：腎透明細胞癌，KICH：腎嫌色細胞癌，ESCA：食管癌）富集了五種炎性體信號相關基因集，并且在這些腫瘤中有更多的炎性體信號相關基因一致上調(diào)（圖1b-C）。

3）四種腫瘤類型（LIHC：肝細胞肝癌、CHOL：膽管癌、LUSC：肺鱗狀細胞癌和BLCA：膀胱尿路上皮癌）顯示出不同的模式。此外，在腫瘤中觀察到IC和IL1B相關基因之間的相似模式（圖1B）。

研究結(jié)論：這些發(fā)現(xiàn)表明腫瘤類型之間存在不同的炎性體狀態(tài)。

2、具有重要臨床意義的炎癥小體簇

研究結(jié)果：1）基于五個炎癥小體信號相關基因集的SSGSEASCORE，對33種腫瘤類型的9881個樣本進行了無監(jiān)督一致性聚類分析。在評估了聚類一致性、增量面積和平均輪廓寬度后，為所有腫瘤樣本建立了六個穩(wěn)健的炎癥小體聚類（圖2A）。簇1和簇2的特征是低IC分數(shù)，分別具有相對較低和較高的IL1B分數(shù)（IC^LowIL1B^Low和IC^LowIL1B^High）。簇3和簇4的特征是中等ICscore，分別具有相對較高的CASP1和較高的IL18分數(shù)（IC^MidCASP1^High和IC^MidIL18^High）；簇5和簇6的特點是ICscore較高，IL18得分相對較低，IL18得分較高（IC^HighIL18^Low和IC^HighIL18^High）。

2）研究者發(fā)現(xiàn)PCPG、LGG和GBM在cluster1中過度富集；簇2中的ACC、KICH、PRAD、THCA和UVM；BLCA和UCEC在簇3中；簇4中的BRCA、COAD、KIRC、LIHC、OV和READ；簇5中的DLBC、LAML和TGCT；集群6中的CESC、ESCA、HNSC、LUAD、LUSC、PAAD和STAD（圖2C）。七種腫瘤類型在六個簇中分布相對均勻。

3）作者發(fā)現(xiàn)不同的簇表現(xiàn)出不同的生存過程（圖2D?E）。

研究結(jié)論：炎癥信號狀態(tài)可能對臨床預后有很大影響。

3、炎癥小體簇的基因組決定因素

研究結(jié)果：為了深入了解每個炎癥小體簇的特征，研究者試圖確定它們的多組學特征。

簇1：IC^LowIL1B^Low腫瘤具有CIC、IDH和ATRX的高突變頻率，以及1p/19q編碼缺失的高頻率（圖3）。ATP2B3高表達的腫瘤具有NLRP3和NLRC5的弱表達。與其他簇相比，簇1被發(fā)現(xiàn)具有典型的miRNAs下調(diào)。MiR-200家族被確定為簇1中自上而下調(diào)節(jié)的miRNAs。

簇2：IC^LowIL1B^High腫瘤顯示高頻BRAF突變（圖3）。在簇2中最豐富的癌癥基因中（圖3），ZBTB16可以抑制炎癥反應，導致該簇中炎癥小體得分較低。

簇3：IC^MidCASP1^High腫瘤富含高突變頻率的PTEN、ARID1A、CTCF、PIK3CA和PIK3R1（圖3）。

簇4：IC^MidIL18^High惡性腫瘤的特征是APC、KRAS、VHL、GATA3和CDH1的高突變（圖3）。

5）簇5：IC^HighIL18^Low腫瘤顯示HLA-B和KIT的突變頻率增加，病灶區(qū)域無明顯改變，同時節(jié)段數(shù)量減少（圖3）。

6）簇6：腫瘤包含TP53、CDKN2A、NAV3、KMT2D和AHNAK2的高突變頻率（圖3）。

4、IC^Mid和IC^High簇表現(xiàn)出免疫抑制表型

研究結(jié)果：1）為了探索炎癥小體簇的生物學表型，研究者首先進行GSEA分析，以確定簇相關基因集和途徑。在泛癌水平（圖4A），簇1和簇2主要與神經(jīng)系統(tǒng)過程表達增加有關；簇3和簇4與具有代謝和細胞外基質(zhì)組織有關；簇5和簇6與免疫系統(tǒng)過程有關。

2）通過三個成熟的基因集和GSE39582的IHC評分驗證，巨噬細胞是IC^Mid和IC^High簇（圖14b）中主要的免疫抑制細胞成分（圖4B）。

3）通過重點研究免疫調(diào)節(jié)劑的表達，包括共刺激和共抑制分子。研究者發(fā)現(xiàn)共刺激和共抑制分子在簇3/4/5/6中相對上調(diào)（圖4C）。這些結(jié)果表明，免疫調(diào)節(jié)劑的異常表達模式可能是IC^Mid和IC^High簇免疫抑制的內(nèi)在原因。

4）基于炎癥小體聚類系統(tǒng)開發(fā)有效的方法來對外部腫瘤樣本進行分組。研究者開發(fā)了六種機器學習算法，并選擇了有效性最高的支持向量機（SVM）算法進行進一步分析（圖4D）。

5）IC^Mid和IC^High簇顯示，與IC^Low對應物相比，生存時間縮短（圖4E）。此外，抗PD-L1治療對IC^Mid和IC^High簇的臨床療效低于IC^Low（圖4F）。

研究結(jié)論：這些發(fā)現(xiàn)表明炎癥體信號激活的簇對ICB方案具有抵抗力。

5、炎癥小體抑制可以有效抑制具有高炎癥小體信號活性腫瘤中的 TAM 浸潤和 PD-L1 表達

研究結(jié)果：1）研究者發(fā)現(xiàn)AIM2和NLRP3表達較高的患者往往有較高的TAM（IBA-1+）浸潤（圖5A），表明炎癥小體信號與TAM浸潤呈正相關。

2）當癌細胞與TAM共培養(yǎng)時NLRP3、AIM2、裂解的半胱天冬酶1和IL-1β的表達顯著上調(diào)（圖5B-C）。此外，研究最廣泛的免疫檢查點PD-L1在TAM共同培養(yǎng)的癌細胞中的表達增加（圖5B?C）。

3）將炎性體信號抑制癌細胞與TAM共同培養(yǎng)。結(jié)果表明，癌細胞中的炎性體抑制顯著減少TAM浸潤，伴隨著免疫抑制M2極化的減弱趨勢（圖5D-E）。

4）炎癥小體抑制也抑制了腫瘤細胞誘導的TAM中PD-L1過度表達的影響（圖5F?G），表明腫瘤細胞減少促進了TAM的免疫抑制能力。

研究結(jié)論：這些結(jié)果表明炎癥體信號在調(diào)節(jié)癌細胞和TAM相互作用中起著關鍵作用。

6、炎癥小體抑制增強PD-L1受體阻滯劑對炎癥小體高度激活腫瘤的療效

研究結(jié)果：1）PD-L1阻斷劑對SB或B16F10腫瘤模型的療效可忽略不計。然而，當研究者將MB治療與PD-L1阻斷劑聯(lián)合使用時，PD-L1阻斷的療效顯著提高。結(jié)果表明，聯(lián)合治療延長了SB和B16F10腫瘤的生存時間并抑制了腫瘤生長（圖6A-D）

2）兩種腫瘤模型的聯(lián)合治療延長了生存期并抑制了腫瘤生長，取得了類似的結(jié)果（圖6E?H）。

研究結(jié)論：炎癥小體抑制通過改善炎癥小體高度激活腫瘤中的抗腫瘤免疫環(huán)境來提高PD-L1阻斷的治療效果。

7、炎癥小體平衡（CAIB）網(wǎng)站的癌癥分析

研究者建立了CAIB網(wǎng)站（http://l.neuroscience.org.cn/）將新上傳的患者轉(zhuǎn)錄組分為炎癥小體群。來自CGGAGBM隊列的內(nèi)部膠質(zhì)瘤數(shù)據(jù)集和SVMAlgorithMBA基于這五個炎癥體信號相關評分預測的聚類顯示出與來自TCGAGBM隊列的相似的生物學特征，從而炎癥小體分類系統(tǒng)的準確性和適用性。

研究小結(jié)

在本研究中，研究者基于33種腫瘤類型的5個炎性體信號相關基因組，分析了炎性體信號的反應步驟。總結(jié)了6個具有不同基因組模式、生物表型以及與ICB治療的反應。建立了炎癥小體平衡癌癥分析（CAIB）網(wǎng)站（http://l.neuroscience.org.cn/），為腫瘤分類和臨床治療提供指導。

參考資料：Establishment of tumor inflammasomeclusters with distinct immunogenomic landscape aids immunotherapy