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非小細(xì)胞肺癌的臨床實(shí)效研究[outcomes research]
當(dāng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（randomised clinical trial, RCT）不可行，或目前無(wú)法獲得RCT數(shù)據(jù)的情況下，通?？梢岳谜鎸?shí)世界數(shù)據(jù)（real-world data, RWD）來(lái)構(gòu)建合成對(duì)照組（synthetic control arms, SCA）進(jìn)行比較研究。今天給大家分享一篇2022年6月17日發(fā)表在nature communications（IF=14.919）上的文章，利用CGDB數(shù)據(jù)庫(kù)（Clinico-Genomic Database）的 RWD數(shù)據(jù)，證明了普拉塞替尼（pralsetinib）相對(duì)于其他療法在非小細(xì)胞肺癌中的相對(duì)有效性。
一 研究背景
免疫檢查點(diǎn)抑制劑和分子靶向治療的出現(xiàn)改變了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療現(xiàn)狀。隨機(jī)試驗(yàn)顯示，在EGFR和ALK驅(qū)動(dòng)的NSCLC中，靶向治療比標(biāo)準(zhǔn)的免疫治療和化療免疫治療更有優(yōu)勢(shì)。隨著晚期非小細(xì)胞肺癌（aNSCLC）被越來(lái)越多地分為罕見(jiàn)的癌基因驅(qū)動(dòng)亞型，進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)變得具有挑戰(zhàn)性。
利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)(RWD)構(gòu)建單臂試驗(yàn)（single-arm trials）為比較數(shù)據(jù)提供了一種選擇。然而，非隨機(jī)治療比較有可能存在偏差。ARROW是一項(xiàng)多隊(duì)列、開(kāi)放標(biāo)簽、I/II期研究(NCT03037385)，該研究表明，普拉塞替尼(pralsetinib)是一種高效的選擇性RET抑制劑，對(duì)從未接受治療的晚期RET融合陽(yáng)性NSCLC患者有效。以RET融合陽(yáng)性的aNSCLC單臂試驗(yàn)（NCT03037385）中的pralsetinib為例，研究者證明了與派姆單抗單藥治療和派姆單抗聯(lián)合化療RWD組相比的相對(duì)生存獲益。定量偏倚分析表明，RWD與試驗(yàn)比較的結(jié)果對(duì)于數(shù)據(jù)缺失、RWD的潛在較差結(jié)果和殘差混淆是穩(wěn)健的。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)工作研究了pralsetinib的相對(duì)有效性，通過(guò)比較RET融合陽(yáng)性患者在ARROW試驗(yàn)中接受一線(1L) pralsetinib的結(jié)果，與來(lái)自真實(shí)數(shù)據(jù)(RWD)的合成對(duì)照實(shí)驗(yàn)(SCAs)。該研究提供了支持普拉塞替尼作為RET融合陽(yáng)性的aNSCLC一線治療的證據(jù)。研究中所進(jìn)行的潛在偏倚的量化可作為此類性質(zhì)的未來(lái)研究的模板。
二 主要結(jié)果
人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征
CGDB數(shù)據(jù)庫(kù)中RET融合陽(yáng)性的1L最佳療法（BAT）共有10名患者，基準(zhǔn)患者特征見(jiàn)表1。在性別、東部合作腫瘤組(ECOG)表現(xiàn)狀態(tài)(PS)評(píng)分和種族方面，觀察到pralsetinib和臨床基因組數(shù)據(jù)庫(kù)(CGDB)隊(duì)列之間存在顯著的不平衡（SMD[標(biāo)準(zhǔn)化平均差異]>0.6）。
對(duì)于1L中pralsetinib和EDM pembrolizumab隊(duì)列的比較共有795名患者，1L中pralsetinib和EDM pembrolizumab化療隊(duì)列的比較共有1379名患者：pralsetinib試驗(yàn)隊(duì)列109人，pembrolizumab EDM隊(duì)列686人，pembrolizumab與化療EDM隊(duì)列1270人?；颊叩呐R床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征見(jiàn)表2。正如預(yù)期的那樣，相對(duì)于pralsetinib隊(duì)列，兩個(gè)對(duì)比的RWD（real-world data）隊(duì)列中都有更多的吸煙者（表2）。
效果比較
CGDB RET融合陽(yáng)性比較。在給定樣本量的情況下，作者對(duì)ARROW和CGBD隊(duì)列進(jìn)行了未經(jīng)調(diào)整的比較。pralsetinib與CGDB RET融合陽(yáng)性1L BAT隊(duì)列的未經(jīng)調(diào)整比較顯示，pralsetinib與較高的TTD、OS和PFS相關(guān)。風(fēng)險(xiǎn)比(hr) TTD為0.71 (95% CI[置信區(qū)間]，0.34-1.48)，OS為0.45 (95% CI, 0.16-1.25)，PFS為0.71 (95% CI, 0.32-1.55); 然而，這些關(guān)聯(lián)受到樣本量的限制(N= 10)。
Pembrolizumab單藥治療EDM比較。在反概率治療加權(quán)（IPTW）之后，基于SMDM<0.1的保守截止值，在pralsetinib和pembrolizumab隊(duì)列之間的比較中，性別、ECOG PS、初始診斷時(shí)間和診斷時(shí)的分期都達(dá)到了足夠的平衡（表3）。年齡、吸煙史和種族顯示了剩余的不平衡，盡管所有的SMD都<0.25，這也被認(rèn)為是一個(gè)合理的平衡閾值。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移變量仍然不平衡（SMD=0.241），但ARROW和EDM對(duì)轉(zhuǎn)移病例的記錄不同。pembrolizumab組的ESS為115。對(duì)于pralsetinib試驗(yàn)隊(duì)列和EDM 1L pembrolizumab隊(duì)列之間的比較，經(jīng)IPTW調(diào)整后，pralsetinib與明顯較高的TTD、OS和PFS有關(guān)。調(diào)整后的HRs為T(mén)TD 0.49（95%CI，0.33-0.73），OS 0.33（95%CI，0.18-0.61），PFS 0.47（95%CI，0.31-0.7）。
Pembrolizumab和化療EDM比較。對(duì)于pralsetinib和EDM pembrolizumab與化療組的比較，經(jīng)過(guò)IPTW調(diào)整后，在年齡、吸煙史、種族、性別、ECOG PS、初始診斷時(shí)間和基于SMD<0.1的診斷階段方面實(shí)現(xiàn)了平衡（表3）。事實(shí)上，只有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移，似乎有殘留的不平衡。pembrolizumab和化療組的ESS為217。對(duì)于pralsetinib試驗(yàn)隊(duì)列和EDM 1L pembrolizumab與化療隊(duì)列之間的比較，經(jīng)IPTW調(diào)整后，pralsetinib與明顯較高的TTD、OS和PFS有關(guān)。調(diào)整后的HRs為T(mén)TD 0.5（95%CI，0.36-0.7），OS 0.36（95%CI，0.21-0.64），PFS 0.5（95%CI，0.36-0.7），如圖1所示。由于樣本量的考慮，沒(méi)有執(zhí)行與CGDB RET融合陽(yáng)性1L BAT隊(duì)列進(jìn)行比較的敏感性分析。
敏感性分析-關(guān)于基線協(xié)變量的數(shù)據(jù)缺失假設(shè)的定量偏差分析（QBA）
在派姆單抗隊(duì)列中，294例(30%)患者的ECOG PS缺失，而在派姆單抗聯(lián)合化療隊(duì)列中，449例(26%)患者的ECOG PS缺失。多重歸算ECOG PS評(píng)分后，將pralsetinib與EDM pembrolizumab和pembrolizumab與化療進(jìn)行1L比較，pralsetinib仍與顯著較高的OS相關(guān)，調(diào)整后的HRs分別為0.38 (95% CI 0.21-0.67)和0.37 (95% CI 0.21-0.64)。
假設(shè)ECOG PS的非隨機(jī)缺失，進(jìn)行了基于臨界點(diǎn)的偏倚分析。由于在比較pralsetinib與pembrolizumab或pembrolizumab與化療的OS時(shí)都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)臨界點(diǎn)，這表明調(diào)整后的HR對(duì)基線ECOG PS的隨機(jī)缺失的極端偏差是穩(wěn)健的。MAR（隨機(jī)缺失的數(shù)據(jù)）和MNAR（非隨機(jī)缺失的數(shù)據(jù)）分析表明，與主要分析相比，這部分結(jié)果對(duì)標(biāo)準(zhǔn)多重歸因下測(cè)量的基線協(xié)變量的缺失性假設(shè)總體上也是穩(wěn)健的。
敏感性分析-轉(zhuǎn)移的影響
EDM派姆單抗隊(duì)列有365例(53.2%)患者沒(méi)有記錄轉(zhuǎn)移，EDM派姆單抗聯(lián)合化療隊(duì)列中也有582例患者(45.8%)有很大比例沒(méi)有轉(zhuǎn)移記錄?；贗PTW分析，包括傾向評(píng)分模型中的轉(zhuǎn)移，與派姆單抗隊(duì)列比較，pralsetinib的TTD為0.59 (95% CI, 0.38-0.93)， OS為0.29 (95% CI, 0.15-0.57)， PFS為0.45 (95% CI, 0.29-0.71)，而與派姆單抗與化療隊(duì)列比較，TTD為0.42 (95% CI, 0.30-0.60)， OS為0.31 (95% CI 0.17-0.54)， PFS為0.38 (95% CI, 0.26-0.54)，仍顯著優(yōu)于pralsetinib。
敏感性分析-未測(cè)混雜的QBA
在圖2中，作者繪制了1L普拉塞替尼vs EDM 1L派姆單抗和1L普拉塞替尼vs EDM 1L派姆單抗化療對(duì)比的偏倚曲線。繪制了一個(gè)混雜因素與生存和分配治療相關(guān)的值范圍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普拉塞替尼與派姆單抗比較的未混雜效應(yīng)估計(jì)在風(fēng)險(xiǎn)比(RR)量表上等于1。在圖2B中，對(duì)于普拉塞替尼和派姆單抗與化療的比較，黑色曲線繪制在估計(jì)點(diǎn)0.37 (95% CI 0.21-0.67)。RR量表上的e值，1L普拉塞替尼與EDM 1L派姆單抗比較為3.31，與EDM 1L派姆單抗與化療比較為3.37。在測(cè)量的協(xié)變量中，觀察到年齡與結(jié)果OS的相關(guān)性最高，與暴露的相關(guān)性最高的是吸煙史。因此，與偏差圖一致，這一結(jié)果對(duì)未測(cè)的混雜因素是穩(wěn)健的。
敏感性分析-RWD性能較差的風(fēng)險(xiǎn)比魯棒性QBA
比較1L普拉塞替尼和EDM 1L派姆單抗組，在轉(zhuǎn)換閾值時(shí)，EDM 的OS曲線遠(yuǎn)高于KEYNOTE-42組(圖3A)，后者的中位OS為16.7個(gè)月(95% CI 13.9-19.7)。未轉(zhuǎn)化的真實(shí)EDM隊(duì)列的中位OS為19.17個(gè)月(95% CI 10.22-NA)，IPTW調(diào)整后的HR為0.35 (95% CI 0.19-0.64)，在轉(zhuǎn)化閾值時(shí)，中位OS為32.58個(gè)月(95% CI 17.38-NA)，IPTW調(diào)整后的HR為0.53 (95% CI 0.29-0.96)。比較1L普拉塞替尼與EDM 1L派姆單抗化療隊(duì)列，在轉(zhuǎn)換閾值時(shí)，EDM OS曲線高于KEYNOTE-189(圖3B)， KEYNOTE-189的中位OS為22個(gè)月(95% CI 19.5-25.2)。未轉(zhuǎn)化EDM隊(duì)列的中位OS為15.75個(gè)月(95% CI 12.46-31.36)，IPTW調(diào)整后的HR為0.37 (95% CI 0.21-0.65)，在轉(zhuǎn)化閾值時(shí)，中位OS為25.20個(gè)月(95% CI 19.94-NA)，IPTW調(diào)整后的HR為0.56 (95% CI 0.32-0.99)。
三. 總結(jié)
本研究直接比較了pralsetinib與現(xiàn)實(shí)生活中其他一線治療aNSCLC的OS、PFS和TTD結(jié)果。實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)目標(biāo)，首先通過(guò)從RWD構(gòu)建一個(gè)用于ARROW研究的合成控制實(shí)驗(yàn)來(lái)調(diào)查普拉塞替尼的有效性，其次展示多種定量偏差分析(QBA)方法的應(yīng)用來(lái)量化一些潛在的偏倚來(lái)源，以評(píng)估結(jié)果估計(jì)的穩(wěn)健性(圖4)。
參考文獻(xiàn)
1. Popat, S., et al., Addressing challenges with real-world synthetic control arms to demonstrate the comparative effectiveness of Pralsetinib in non-small cell lung cancer. Nat Commun, 2022. 13(1): p. 3500.
