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與癌癥相關(guān)的高死亡率的主要原因之一是缺乏可靠的早期檢測方法和/或不準(zhǔn)確的診斷，比如某些蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物。無細(xì)胞核酸（cfNA，例如循環(huán)lncRNA），已被提出作為一類新的潛在的癌癥診斷生物標(biāo)志物。據(jù)報道，腫瘤的存在與癌癥患者血液中l(wèi)ncRNA異常水平密切相關(guān)，研究者一直在積極研究它們作為可靠的癌癥生物標(biāo)志物的潛力。今年6月下旬剛剛發(fā)表在npj Precision Oncology（IF=10.092）的一篇文章，全面的概括了循環(huán)lncRNA作為早期癌癥診斷的潛在生物標(biāo)志物的發(fā)展中所取得的進展和遇到的挑戰(zhàn)。
生物標(biāo)志物現(xiàn)狀
目前大多數(shù)可用的癌癥生物標(biāo)志物是蛋白質(zhì)或肽基生物分子（如糖蛋白），它們在組織或血液中的水平的變化可能表明了癌癥等疾病的發(fā)展。例如，乳腺腫瘤組織通常被評估雌激素受體（ER）的存在，以確定其ER陽性或ER陰性狀態(tài)。然而，據(jù)報道一些生物標(biāo)記物是不可靠的，因為它們會產(chǎn)生大量的假陽性和/或假陰性的結(jié)果。傳統(tǒng)的血清學(xué)生物標(biāo)志物，如CA153、CA125、CA27.29和CEA，由于特異性和敏感性較差，仍存在爭議。某些蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物的可靠性較差，部分原因是該生物標(biāo)記物本身的性質(zhì)。蛋白質(zhì)和多肽的檢測確實依賴于抗體的使用，這些抗體可能針對或不針對所需的標(biāo)記，因為抗體識別的表位可能存在于其他組織上。另一個問題是需要進行實際的組織活檢。這種侵入性和不便捷的技術(shù)可能會癌癥患者的整個治療診斷程序產(chǎn)生潛在的阻礙。因此，目前需要開發(fā)非侵入性非蛋白生物標(biāo)志物。
循環(huán)長鏈非編碼RNA（lncRNAs）在血液中的高穩(wěn)定性和對核酸酶介導(dǎo)的降解的敏感性較差，使得它們似乎比其他循環(huán)核酸更可靠。與循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）、細(xì)胞游離DNA（cfDNA，包括循環(huán)腫瘤DNA、ctDNA）和外泌體相比，lncRNA在循環(huán)中的高穩(wěn)定性和相對豐度可能使其成為更可靠的癌癥生物標(biāo)志物。例如已經(jīng)在肝癌、結(jié)直腸癌、胃癌和前列腺癌等多種癌癥中檢測到的一些基于血液的lncRNA可作為可靠的診斷/預(yù)后標(biāo)志物。
循環(huán)中l(wèi)ncRNA水平的變化與癌癥的發(fā)展特別相關(guān)
大多數(shù)癌癥組織樣本具有l(wèi)ncRNA水平變化。例如，MALAT-1被證明在包括肺和前列腺腫瘤在內(nèi)的各種癌癥組織中表達(dá)上調(diào)，并且其可以反映非小細(xì)胞肺癌的存在，特異性為96%。與健康受試者相比，前列腺癌患者血漿中l(wèi)ncRNA MALAT-1的數(shù)量也顯著增加，其特異性也達(dá)到84.8%。一些循環(huán)lncRNA具有比傳統(tǒng)糖蛋白標(biāo)記物更高的診斷性能。例如，循環(huán)中的H19和RP11-445H22.4已被報道為比CEA和/或CA153更可靠地診斷乳腺癌。但是許多循環(huán)lncRNA在單獨使用時的診斷性能仍然相對較差。據(jù)報道，一些lncRNA對特定癌癥類型的敏感性較差或特異性較差，影響了其作為診斷生物標(biāo)志物的潛力。例如，對105名肺癌患者和65名健康受試者的全血樣本進行了比較分析，發(fā)現(xiàn)癌癥患者的血液中MALAT-1水平下降，而肺癌組織顯示MALAT1表達(dá)量較高，這可能歸因于超過一般水平的lncRNA一旦進入循環(huán)就會被降解，因為一些研究報道腫瘤的發(fā)生通常與血液中較高的RNAse活性有關(guān)，導(dǎo)致循環(huán)lncRNAs降解可能在癌癥患者中增加。因此，在大多數(shù)個體循環(huán)lncRNA成為可靠的以血液基礎(chǔ)的癌癥生物標(biāo)志物之前，需要顯著的改進。
目前常用的解決辦法更傾向于結(jié)合多個循環(huán)lncRNA的診斷價值。例如，Hu等人在非小細(xì)胞肺癌中整合了lncRNAs SPRY4-IT1、ANRIL和NEAT1的研究，獲得了特異性為92.3%，敏感性為82.8%，以及AUC（ROC）為0.876。同樣地，由三個lncRNA（PTENP1、LSINCT-5和CUDR）組成的signature在胃癌診斷研究中顯著優(yōu)于CEA和CA19-9。也就是說，由幾種基于血液的lncRNA組合的signature比大多數(shù)個體循環(huán)的lncRNA提供了更好的診斷性能，而新技術(shù)的出現(xiàn)將為更好地檢測人類生物液體中的lncRNA鋪平道路。
循環(huán)lncRNA作為癌癥治療的潛在治療藥物/靶點
外泌體的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)可以與目標(biāo)細(xì)胞的質(zhì)膜融合，并釋放其內(nèi)容物，包括lncRNA。因此，循環(huán)中的lncRNAs可能會像組織中的lncRNAs一樣構(gòu)成真正的治療靶點，涉及四個主要的應(yīng)用領(lǐng)域：癌癥預(yù)防、癌癥診斷、癌癥預(yù)后、癌癥治療（圖1）。治療性抑癌因子lncRNA可能作為一種基于外泌體的配方，通過循環(huán)擴散到全身，治療原發(fā)性和繼發(fā)性腫瘤。如果一些循環(huán)中的lncRNAs在體內(nèi)確實被證明具有抑癌特性，那么它們也可能在癌癥形成之前被攝取，用于癌癥預(yù)防目的，類似于抗氧化物（圖1）。
有趣的是，對報道最多的循環(huán)lncRNA及其與某些癌癥的特異性關(guān)聯(lián)的綜合分析似乎揭示了一些循環(huán)lncRNA普遍存在的模式，它能夠反映多種癌癥，特別是在解剖學(xué)和/或胚胎學(xué)上很接近的器官中（圖2a和b）。然而，也有一些例外，循環(huán)的lncRNA不一定在腫瘤發(fā)生時根據(jù)器官位置或其胚起源（如內(nèi)胚層、中胚層、外胚層）而發(fā)生改變。例如，與生殖相關(guān)的器官（如前列腺、乳房）中與癌癥相關(guān)的循環(huán)lncRNA可能不遵循這種解剖/胚胎模式，因為通常情況下生殖器官不在胚胎發(fā)生過程中發(fā)育，但是在健康的成年人中，它們似乎是一些被最廣泛報道的癌癥相關(guān)lncRNA的主要來源，例如PVT1和MALAT1主要在卵巢中表達(dá)，而PTENP1主要表達(dá)于健康男性的睪丸中（圖2c）。
循環(huán)lncRNA及其與RNA結(jié)合蛋白的關(guān)聯(lián)
雖然RNA結(jié)合蛋白一旦到達(dá)血液，可能不會與循環(huán)中的lncRNA相互作用，但它們可能在分泌之前與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的lncRNA結(jié)合，并可能積極促進致瘤過程。許多與lncRNA相互作用的RNA結(jié)合蛋白也被描述為“oncofetal”（癌胎）。對現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)分析后發(fā)現(xiàn)相同的一組蛋白質(zhì)，始終與最多報道的癌癥相關(guān)lncRNA相互作用（圖3a和b）。這些蛋白大多數(shù)與失調(diào)導(dǎo)致的癌癥形成有關(guān)，特別是IGF2BP3、FUS和eIF4A3。雖然其他RNA結(jié)合蛋白似乎不太經(jīng)常被癌癥相關(guān)的lncRNA招募，但它們?nèi)钥赡馨l(fā)揮泛致瘤特性，圖3c展示了假定的泛癌癥多聚RNA結(jié)合蛋白復(fù)合物，顯示了癌癥相關(guān)lncRNA最常招募的蛋白質(zhì)之間的不同相互作用。
小結(jié)與展望
不同于蛋白質(zhì)，癌癥相關(guān)lncRNA的穩(wěn)定性更適用于癌癥的篩查和檢測。越來越多的研究表明，可能所有的循環(huán)lncRNA反映了不止一種癌癥，而且每種癌癥類型或者亞型都沒有獨特的生物標(biāo)志物。特別是有研究表明，癌癥患者血液循環(huán)中l(wèi)ncRNA水平的變化可能是由于身體對腫瘤和腫瘤存在的一般病理生理反應(yīng)，而不是由于腫瘤本身的直接分泌物。這也可以解釋為什么循環(huán)lncRNA水平與癌癥組織lncRNA水平之間有時缺乏相關(guān)性。因此，循環(huán)中的lncRNA實際上可能反映了腫瘤的存在。在這種情況下，很可能在不久的將來會發(fā)現(xiàn)泛癌癥循環(huán)生物標(biāo)志物?？偟膩碚f，雖然循環(huán)lncRNA的研究仍處于早期階段，但世界范圍內(nèi)對lncRNA的興趣日益增長，以及新技術(shù)的出現(xiàn)，以提高其檢測和特異性。不可否認(rèn)，臨床應(yīng)用的潛力增加了有一天發(fā)現(xiàn)可靠的血液生物標(biāo)志物的機會，這將允許早期和準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)任何類型的癌癥。
