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諾獎(jiǎng)黃金周將至，不例外，我們繼續(xù)傳統(tǒng)，展望今年的諾獎(jiǎng)（文末有頒獎(jiǎng)時(shí)間表）。
在20（鏈接）和21（鏈接）兩年的諾獎(jiǎng)?lì)A(yù)測中，小編都將無創(chuàng)產(chǎn)前診斷先驅(qū)、港中文醫(yī)學(xué)院教授盧煜明（Dennis Yuk Ming Lo）列為熱門人選。上月28日，素有諾獎(jiǎng)指針之稱的拉斯科醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)——臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予盧煜明教授（鏈接），為即將到來的諾獎(jiǎng)打響前哨（想必老盧這幾天是睡不好了）。
在小編眼中，老盧仍然是今年的諾獎(jiǎng)人選（只要還沒拿獎(jiǎng)，每年都是）。相信關(guān)于無創(chuàng)產(chǎn)前診斷的報(bào)道在這幾天會(huì)很多了。作為全網(wǎng)第一“盧吹”，小編這次換個(gè)角度，談?wù)劚R教授無創(chuàng)產(chǎn)前診斷的科研之路。以下內(nèi)容，大部分由小編基于香港公開大學(xué)《公大講堂》欄目中盧煜明教授的近期演講構(gòu)成，原視頻見文末。由于小編非領(lǐng)域內(nèi)專業(yè)人士，整理中錯(cuò)漏難免，不代表盧煜明演講內(nèi)容。
先說句題外話，可能有網(wǎng)友好奇，盧的英文名看著似是而非，這是因?yàn)樗腔浾Z發(fā)音的英文轉(zhuǎn)寫，其實(shí)嚴(yán)格說也不對，例如李嘉誠Li Ka Shing的ka并非嘉字的讀音，我們不做深究。這里yuk（煜）是很經(jīng)典的入聲字，k不發(fā)音。
緣起牛津
盧煜明于1963年出生于香港。在牛津大學(xué)攻讀博士學(xué)位。據(jù)盧自述，其對于無創(chuàng)產(chǎn)前診斷的原始想法產(chǎn)生于在這里求學(xué)之時(shí)（圖2）。彼時(shí)，若想在產(chǎn)前得知胎兒在DNA水平上有無問題是一件很困難且有一定風(fēng)險(xiǎn)的事：需要做羊膜刺穿，伴有0.5%的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。他想到，如可以直接從孕婦血漿內(nèi)檢測到胎兒DNA，不就可以規(guī)避了這一問題，且保證了檢測準(zhǔn)確？
這一想法當(dāng)時(shí)看來是匪夷所思的，因?yàn)楹茈y想象孕婦體內(nèi)出現(xiàn)胎兒的細(xì)胞。盧煜明展開了大膽的求索。盧煜明由最簡單的實(shí)驗(yàn)開始——如果假設(shè)成立（也就是胎兒有細(xì)胞流入母親體內(nèi)）那么最簡單的可以被檢測的情形應(yīng)該是，如果胎兒是男嬰，則可以抽取母親血液從而在染色體水平檢測到Y(jié)染色體。盧煜明借了一間實(shí)驗(yàn)室，采用對Y染色體親合力強(qiáng)的一種染料對孕婦血液染色，果然發(fā)現(xiàn)了神奇的現(xiàn)象（圖3）：
圖3（中）里面的黑點(diǎn)指示，孕婦血液里有Y染色體出現(xiàn)，由于孕婦的性染色體是XX，這直接表明該Y染色體來自于胎兒細(xì)胞，也就是說假設(shè)成立。
然而，接下來研究的進(jìn)展并不如想象中順利。盧煜明意識到，盡管在孕婦體內(nèi)的而且確檢測到了胎兒的DNA，但當(dāng)時(shí)的檢測技術(shù)并不穩(wěn)定。比如說，如果只是停留在，對Y染色體的檢測，那么，用盧的原話“如果個(gè)孕婦陀緊個(gè)系BB女（如果懷了個(gè)女娃）”，怎么辦呢？這時(shí)候，老盧的獎(jiǎng)學(xué)金用光了，這似乎意味著他將暫時(shí)和這個(gè)自己開創(chuàng)的剛剛嶄露頭角的新技術(shù)揮手作別。
事情突然有了轉(zhuǎn)機(jī)。97年，老盧看到了有論文報(bào)道了癌細(xì)胞釋放DNA到胞外的現(xiàn)象。他于是聯(lián)想到，也許在孕婦體內(nèi)檢測到的胎兒的DNA釋放在細(xì)胞外浮游？
這個(gè)大膽的想法迅速被其本人驗(yàn)證了。他采用了一種現(xiàn)在看來（其實(shí)當(dāng)時(shí)看來也是）非常簡陋的方式，用煮的辦法處理血漿，然后拿幾滴做測試。據(jù)盧自述，這是煮方便面帶來的靈感（可見英國的飯菜確實(shí)難對國人的胃口，圖5）。顯然，之前這些DNA未被發(fā)現(xiàn)的原因在于，研究人員往往聚焦于細(xì)胞，而把實(shí)際上含有胎兒DNA的孕婦血漿倒掉。
發(fā)揚(yáng)光大
也是在97年，盧煜明教授回到香港在香港中文大學(xué)（CUHK，圖6）擔(dān)任教職。
顯然，老盧不滿足于停留在對性別的產(chǎn)前辨別，而是要進(jìn)一步推廣該技術(shù)做產(chǎn)前先天性疾病的診斷中去。
一個(gè)很重要的先天性DNA缺陷疾病叫21三體綜合征（圖7），也稱唐氏綜合征。請注意，唐氏綜合征非遺傳病，其是由異常細(xì)胞分裂造成的基因障礙，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的第21對染色體多了一條拷貝。對于唐氏綜合征，用傳統(tǒng)的檢測方式有20%以上漏檢幾率，而用羊膜刺穿則有0.5%的流產(chǎn)率（相信當(dāng)過父母的都知道）。
前面寫了，當(dāng)時(shí)盧的技術(shù)是針對孕婦血液中浮游的胎兒DNA，而唐氏綜合征的檢測需要對每個(gè)細(xì)胞內(nèi)的第21對染色體進(jìn)行點(diǎn)數(shù)。另一個(gè)問題是，孕婦體內(nèi)的胎兒DNA量很小，不易得到。這樣來看，尚需要新的技術(shù)。
老盧采取了single molecular (digital) testing（圖8）的方法，從而將胎兒的DNA（下圖黃色）與母親DNA成功剝離。小編對此技術(shù)毫無了解，略過。
冤家路窄
盧教授的文章投稿到《美國科學(xué)院院刊》PNAS發(fā)表。另其驚訝的是，數(shù)周之后，在這本大名鼎鼎的學(xué)術(shù)起看上有一篇內(nèi)容類似的文章見刊，通訊作者為斯坦福大學(xué)的Stephen Quake。而兩篇文章投稿日期是同一天(圖9)！
盧煜明后面改進(jìn)了技術(shù)。08年的時(shí)候，他的文章再次在PNAS刊出。神奇的是，數(shù)周之后，PNAS又有相似的一篇文章見刊，還是Quake實(shí)驗(yàn)室（圖10）！
那么Quake是何許人也？其實(shí)，關(guān)于這位老兄，在前文已經(jīng)出現(xiàn)了。感興趣的讀者可以對照上圖右，然后前往圖4仔細(xì)找找看是圖中的哪位。以下分割線。
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對了，就是在右下角綠色框框框起來側(cè)對觀眾的物理系畢業(yè)生（圖11）。
13年，盧煜明同Quake共同當(dāng)選為美國科學(xué)院院士，世界真的太小了。三人當(dāng)時(shí)又合影一張，和當(dāng)年牛津博士畢業(yè)時(shí)候的站位一致，不過Quake這次找對了鏡頭（圖12）。
11年時(shí)，按照盧煜明實(shí)驗(yàn)室的文章，該技術(shù)在實(shí)驗(yàn)中已達(dá)到99%的21三體綜合征檢測準(zhǔn)確率（圖13）。
推向市場
隨著技術(shù)上日臻完善，盧煜明認(rèn)為產(chǎn)業(yè)化的時(shí)機(jī)漸漸成熟。于是，老盧開始尋求同公司的合作及支持。
然而，老盧一開始卻碰了壁，他們將無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)授權(quán)于一家不識貨的英國公司，不僅沒有拿去搞市場化，反而后來將其退貨給了老盧。老盧一氣之下，又將該技術(shù)授權(quán)給了美國的公司Sequnom（圖14）。
這一次，盧教授在商場又遇上了老對手——斯坦福大學(xué)的Quake，他們也在做同樣的事情。這一次，涉及商業(yè)利益，兩人在美國打起了了漫長的官司。
還好，最終的結(jié)果是大家都覺得耗不起，不如握手言和，達(dá)成庭外和解，兩家公司均可使用該技術(shù)專利。該技術(shù)于11年正式推出（圖15）。英文寫作noninvasive prenatal testing (NIPT)。
該技術(shù)現(xiàn)在已在全球90多個(gè)國家或地區(qū)采用。在中國大陸，超過400萬孕婦采用了這項(xiàng)技術(shù)做產(chǎn)前檢測。
盧煜明后面的研究繼續(xù)推廣了這項(xiàng)技術(shù)，從對特定疾病的檢測到繪制整個(gè)基因圖譜，這些內(nèi)容感興趣的讀者請參看盧近年的論文。有趣的是，盧自述其最初的想法是收到電影《哈利波特》的啟發(fā)。此外，盧煜明的研究還在擴(kuò)展技術(shù)的應(yīng)用范圍到癌細(xì)胞DNA的檢測，并在很大程度上推動(dòng)著相關(guān)領(lǐng)域的研究。
與此同時(shí)，盧煜明教授也積極地做著角色的轉(zhuǎn)變，成立了自己的生物公司（雅士能）致力于相關(guān)技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用（圖16），在學(xué)術(shù)界內(nèi)還是商業(yè)上都取得了驕人的成績。
技術(shù)以外
耀眼成績之外，我們也應(yīng)注意到伴隨而來的困惑和爭議。如果檢測結(jié)果顯示胎兒有某些先天疾病，父母可以采取哪些措施呢？這些胎兒DNA信息的獲取和使用，又應(yīng)該受到怎樣的約束？這些是很重要也很復(fù)雜的問題，牽涉法律、倫理、宗教等很多非科學(xué)因素，遠(yuǎn)超本文范圍，但值得深思。
隨著美國今年有關(guān)反墮胎的一系列爭議事件，社會(huì)層面風(fēng)向似乎朝著對于無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)不利的一面進(jìn)行。不知道今年的拉斯克獎(jiǎng)是不是美國科學(xué)界不同的見解的寫照呢。
花落誰家
今年的諾獎(jiǎng)花落誰家，請鎖定一下時(shí)間（北京時(shí)間）。
生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)10.3 17:30
物理學(xué)獎(jiǎng) 10.5 17:45
化學(xué)獎(jiǎng) 10.4 17:45
文學(xué)獎(jiǎng) 10.6 19:00（不知道為啥遲比其他的兩個(gè)小時(shí)）
和平獎(jiǎng) 10.7 17:00
經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng) 10.10 17:45
備注
1.本文屬于科學(xué)史科普文章，若想了解無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)及其應(yīng)用請讀者咨詢相關(guān)人士。
2.OUHK -《公大講堂》無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷：從夢想到現(xiàn)實(shí)（盧煜明教授）【粵語】
