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一、 癌癥背景
根據(jù)2019年WHO的數(shù)據(jù)，全球癌癥發(fā)生率和死亡率都在升高，2020年，全球癌癥死亡人數(shù)為1000萬(wàn)。下表為36個(gè)癌種的新發(fā)和死亡率情況。
下圖顯示了按世界區(qū)域男女混合和男女單獨(dú)的全癌癥發(fā)病率和死亡率的分布。就男女合計(jì)而言，2020年估計(jì)一半的癌癥病例和58.3%的癌癥死亡發(fā)生在亞洲。
就我國(guó)的的癌癥數(shù)據(jù)看，2019年惡性腫瘤死亡占我國(guó)居民死亡原因的近四分之一，平均每天被確診為癌癥的人數(shù)超10000人。癌癥的增長(zhǎng)近10年來(lái)都保持在3.9%，死亡率的增幅保持在2.5%。
雖然腫瘤的治療的研究進(jìn)展取得了很大的進(jìn)步，不管是手術(shù)還是用藥，都趨向更加精準(zhǔn)。尤其是隨著幾年分子技術(shù)發(fā)展，分子診斷輔助臨床治療也越來(lái)越受到重視。但是由于腫瘤患者的個(gè)體差異和組織的高度異質(zhì)性，導(dǎo)致同樣的治療方式可能會(huì)產(chǎn)生完全不同的結(jié)局。
數(shù)據(jù)顯示，實(shí)體瘤一線治療有效率只有50%，二線、三線治療有效率只有25%和10%。因此，如何針對(duì)每一位患者制定個(gè)體化治療方案，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，是臨床上迫切需要解決的問(wèn)題。
二、 應(yīng)運(yùn)而生：CDX模型
CDX為cell-line derived xenograft，是細(xì)胞系來(lái)源的異種移植。將人體腫瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)曬外篩選和傳代培養(yǎng)后建立穩(wěn)定細(xì)胞系，再注射到免疫缺陷的小鼠體內(nèi)建立模型。免疫缺陷小鼠的獲得是在NOD-SCID的小鼠進(jìn)行基因敲除，分別敲除掉Rag2基因第3號(hào)外顯子上101個(gè)堿基和Il2rg基因第1號(hào)外顯子上5個(gè)堿基，致使集體B、T、NK缺失，從而形成免疫功能障礙。
CDX模型的細(xì)胞獲取容易，有非常多的相關(guān)文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)，整體的成本低，一度成為各大實(shí)驗(yàn)室的主流方法。但在2016年，美國(guó)NCI（National Cancer Institute）宣布NCI60細(xì)胞系退役，NCI60細(xì)胞退出藥物篩選系統(tǒng)時(shí)已使用了25年。意味著CDX模型時(shí)代已經(jīng)過(guò)去，原因在于CDX模型缺乏腫瘤特異性和腫瘤的生長(zhǎng)環(huán)境并且與臨床病人缺乏相關(guān)性。研究表明，CDX模型篩選的藥物在二期臨床試驗(yàn)中的有效率僅為30%左右。
三、 更新?lián)Q代：PDX模型
PDX為Patient-Derived Tumor Xenograft，人源性組織異種移植。將腫瘤患者的新鮮組織經(jīng)過(guò)裁剪（去除腫瘤表面連帶的組織、腫瘤外膜及腫瘤內(nèi)鈣化壞死部分）后放置于培養(yǎng)液中，處理成大小均勻的小塊后接種到免疫缺陷的小鼠上。
PDX模型傳到第2或第3代才能夠穩(wěn)定生長(zhǎng)，一般不會(huì)超過(guò)10代，這樣可以盡最大可能保留腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境和腫瘤異質(zhì)性，保證與原發(fā)腫瘤具有一致性。
目前PDX模型是臨床試驗(yàn)的有利輔助工具，它的優(yōu)勢(shì)有：
1、 保留原代腫瘤異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境；
2、 PDX模型的腫瘤與患者的腫瘤相似性高，達(dá)到90%以上；
3、 原代腫瘤可保存，為后續(xù)應(yīng)用研究提供便利；
4、 能夠反映不同腫瘤來(lái)源的樣本差異；
四、PDX模型應(yīng)用
1、 臨床試驗(yàn)
PDX臨床試驗(yàn)(PCTs)是在人類(lèi)臨床試驗(yàn)和抗癌藥物開(kāi)發(fā)之前進(jìn)行臨床決策的重要依據(jù)。PCT被稱為“II期臨床試驗(yàn)樣模型”。
PDX模型已成為評(píng)估藥物療效和藥物敏感性的有力工具，也稱為PDX臨床試驗(yàn)。一些研究已經(jīng)在PDX模型中測(cè)試了不同藥物對(duì)不同癌癥的反應(yīng)率。研究表明，PDX模型對(duì)藥物的反應(yīng)率與臨床結(jié)果相關(guān)。
事實(shí)上，在進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)之前，PDX臨床試驗(yàn)對(duì)于評(píng)估抗癌治療非常重要。因此，這些癌癥模型特征致使研究中心和制藥公司開(kāi)始開(kāi)發(fā)PDX存儲(chǔ)庫(kù)。
2、腫瘤生物學(xué)
臨床上很難反映患者的腫瘤異質(zhì)性，PDX模型可以反映這種腫瘤間或腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性。在一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌的研究表明，PDX模型不僅可以保留腫瘤的異質(zhì)性，還能保留原代腫瘤的組織形態(tài)學(xué)特征、基因表達(dá)特征、轉(zhuǎn)移能力、標(biāo)志物、激素反應(yīng)能力和藥物敏感性等多種特性。其他癌種中也有相似的結(jié)果，如卵巢癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌等。
PDX模型還是研究腫瘤起始細(xì)胞（tumor initiating cells，TIC）以及腫瘤干細(xì)胞的非常重要的工具。有了PDX模型的輔助，可以從原發(fā)腫瘤中獲取足夠的TIC進(jìn)行研究。
3、 生物標(biāo)志物和耐藥機(jī)制研究
在臨床上，PDX模型同樣可以用來(lái)進(jìn)行生物標(biāo)志物的篩選，進(jìn)而研究是否耐藥。在結(jié)直腸癌中利用PDX模型，結(jié)果顯示KRAS突變的腫瘤患者對(duì)西妥昔單抗（EGFR抗體）不敏感。在黑色素瘤中利用PDX模型開(kāi)展了BRAF抑制劑的耐藥機(jī)制研究，為新的聯(lián)合治療方案奠定了基礎(chǔ)。
4、免疫治療研究
近年來(lái)，免疫療法在各種惡性腫瘤的治療中取得了廣泛的成功。在用于免疫治療的異種移植模型中，適用免疫缺陷小鼠的類(lèi)型如下表所示
Zhao等人在NOD-SCID Il2rg中，通過(guò)I型人類(lèi)白細(xì)胞抗原匹配的人類(lèi)免疫系統(tǒng)開(kāi)發(fā)了人源化PDX模型?/? （NSG）小鼠作為一種免疫腫瘤學(xué)模型，研究pembrolizumab和ipilimumab在該模型中的治療和副作用的免疫治療方法。胃癌人源化PDX模型植入人腫瘤和PBMC注射的免疫檢查點(diǎn)研究顯示，抗檢查點(diǎn)單克隆抗體可延緩腫瘤生長(zhǎng)。
雖然人源化免疫PDX模型仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。盡管如此，它們最終還是可以成為個(gè)性化醫(yī)療和臨床決策的合適方法，特別是對(duì)于新型癌癥免疫療法。
以上便是關(guān)于PDX模型及應(yīng)用的介紹，相信很多小伙伴已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了，PDX模型在輔助臨床的作用上有著先天優(yōu)勢(shì)，其保留原有腫瘤組織的方式讓它的試驗(yàn)結(jié)果更接近于人體試驗(yàn)。
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