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生存分析一直是癌癥研究的經(jīng)典方向，小編今天和大家分享一篇2022年12月發(fā)表在Nature Genetics（IF: 41.307）雜志上關(guān)于卵巢癌生存分析的文章。研究使用多組學(xué)數(shù)據(jù)根據(jù)生存時間對卵巢癌進(jìn)行了分型，并對長生存期患者的基因組及免疫微環(huán)境進(jìn)行了刻畫。
The genomic and immune landscape of long-term survivors of high-grade serous ovarian cancer
長生存期的高級別漿液性卵巢癌患者的基因組和免疫景觀
一．研究背景
晚期高級別漿液性卵巢癌（HGSC）患者的5年生存率僅為41%，不過有15%的HGSC患者能夠存活10年以上。而對于這些具有異常長生存期的HGSC患者的臨床、免疫和分子生物標(biāo)志物的研究目前仍然缺乏。
二．文章摘要
研究對60例診斷后生存時間超過10年的晚期HGSC患者的基因組特征及免疫景觀進(jìn)行了分析。研究首先對腫瘤樣本進(jìn)行了全基因組、轉(zhuǎn)錄組和甲基化組測序，接著將這些數(shù)據(jù)與66例短生存期或中生存期的患者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長生存期患者中與DNA修復(fù)相關(guān)的基因發(fā)生多種變異，且新抗原負(fù)荷增加。此外，根據(jù)基因組和免疫細(xì)胞特征，研究將患者劃分為三個具有明顯不同的BRCA1變異的亞組。最終研究發(fā)現(xiàn)基因變異、腫瘤細(xì)胞表型和不同的免疫應(yīng)答共同貢獻(xiàn)于HGSC患者生存期的延長。
三．文章的主要內(nèi)容及結(jié)果
1. 長生存期患者存在普遍的DNA修復(fù)通路改變
研究首先對患者的全基因組測序（WGS）及RNA測序數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。研究納入了來自澳大利亞和美國卵巢癌生物信息庫（Australian and United States ovarian cancer biobanks）的60名長生存期患者（全局生存（OS）時間>10年），并將這些患者與34名短生存期患者（OS<2年）和32名中生存期患者（OS≥2且<10年）的患者進(jìn)行比較分析。研究發(fā)現(xiàn)長生存期患者和中生存期患者的種系和體細(xì)胞同源重組改變頻率相似，并高于短生存期患者（圖1a）。研究也觀察到CCNE1基因擴(kuò)增與BRCA1和BRCA2變異在很大程度上相互排斥（圖1b），且在短生存期患者中更為普遍（圖1a）。研究也發(fā)現(xiàn)多個涉及染色體穩(wěn)定和DNA修復(fù)的基因同時發(fā)生突變（圖1b），且與中生存期和短生存期患者相比，長生存期患者中DNA修復(fù)基因改變的比例更高（圖1c）。此外，腫瘤中出現(xiàn)3個或3個以上DNA修復(fù)基因改變的患者的OS較出現(xiàn)2個、1個或無DNA修復(fù)基因改變患者的生存期更長（圖1d）。
2. 長生存期患者的疾病復(fù)發(fā)
這一部分研究對長生存期患者中發(fā)生復(fù)發(fā)的病例進(jìn)行了研究。研究對4名具有長生存期的復(fù)發(fā)患者樣本進(jìn)行了分析（圖2a），結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者的腫瘤特異性的體細(xì)胞改變與原發(fā)腫瘤一致（圖2b,c）。此外，盡管在原發(fā)腫瘤中發(fā)現(xiàn)了大量的RB1缺失，不過復(fù)發(fā)樣本則缺乏這種缺失，且復(fù)發(fā)患者對化療應(yīng)答的持續(xù)時間也相對較短（圖2c,d）。作者認(rèn)為RB1和BRCA1突變的發(fā)生與良好的臨床結(jié)局相關(guān)。
3. 不同生存亞組的突變特征分析
在這一部分作者對不同生存亞組的基因組變異模式進(jìn)行了研究。研究首先對堿基替換特征、插入或缺失特征和卵巢特異性重排特征等全基因組突變特征的貢獻(xiàn)進(jìn)行了評估。接著研究基于最顯著的27個特征對原發(fā)腫瘤樣本進(jìn)行了無監(jiān)督聚類，并將樣本分為7個具有不同分子表型的組（SIG.1-7;圖3）。研究觀察到SIG.1, SIG.4, SIG.6和SIG.7與較長的生存期相關(guān)。研究也觀察到SIG.5 、SIG.6 和SIG.7具有BRCA1變異的特征。此外，與SIG.5和SIG.7相比，SIG.6中BRCA1型缺失頻率更高，而SIG.6中對BRCA1型和BRCA2型HRD評分的分析（圖3）也證實(shí)了這一點(diǎn)。此外，作者對126個原發(fā)腫瘤中前1%的高變異CpG位點(diǎn)進(jìn)行了一致性聚類。結(jié)果研究發(fā)現(xiàn)與突變特征相比，差異DNA甲基化模式的差別較小，且5個不同的甲基化亞群與無進(jìn)展生存及全局生存的相關(guān)性也不顯著。此外，甲基化亞群間最顯著的基因組差異是BRCA1狀態(tài)改變。
4. 腫瘤突變負(fù)荷與免疫轉(zhuǎn)錄模式
這一部分作者對異常生存組中的腫瘤突變負(fù)荷與免疫應(yīng)答進(jìn)行了研究。作者首先觀察到生存組中突變負(fù)荷是免疫應(yīng)答的主要驅(qū)動因素（圖4）。此外，與短生存期患者和中生存期患者相比，長生存期患者具有更高的腫瘤突變負(fù)荷，且預(yù)測的新抗原數(shù)目也最高（圖4e）。此外，研究也觀察到與短生存期患者相比，中生存期和長生存期患者的腫瘤都有更多的結(jié)構(gòu)變異（圖4e）。研究也觀察到與突變數(shù)量和結(jié)構(gòu)變異數(shù)量相比，腫瘤新抗原數(shù)目與更好的生存率相關(guān)（圖4 f）。接下來，作者使用評估的免疫細(xì)胞豐度對原發(fā)腫瘤樣本進(jìn)行無監(jiān)督聚類，識別了與不同生存結(jié)局相關(guān)的5個免疫亞組（IMM.1 - 5;圖5）。作者觀察到IMM.3組具有最長的DFS和OS，而IMM.1患者的OS則第二長。研究也觀察到IMM.1和IMM.3組具有更高的腫瘤基因組新抗原負(fù)荷。相比之下，IMM.2組具有最低的新抗原負(fù)荷及最短的OS。此外，研究發(fā)現(xiàn)SIG.6和SIG.7中主要包含免疫組IMM.1，而SIG.5腫瘤中免疫組最少（圖6a）。
5. 長生存期的預(yù)測
在文章的最后一部分，作者對與長生存期有關(guān)的特征進(jìn)行了分析。研究發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)基因的數(shù)量、激活CD4+記憶T細(xì)胞、 BRCA2-type HRD、PCNA表達(dá)、漿細(xì)胞、新抗原數(shù)目及殘余疾病中這7個特征與OS相關(guān)（圖6b）。接著作者進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)HRD類型、PCNA表達(dá)、漿細(xì)胞和殘留疾病與OS顯著相關(guān)。
到這里這篇文章的主要內(nèi)容就介紹完了，文章結(jié)合多組學(xué)數(shù)據(jù)從患者生存時間入手，對生存期異常的HGSC的基因組及免疫特征進(jìn)行了全面刻畫。文章邏輯清晰，方法簡潔，有理有據(jù)，是一篇十分值得小伙伴參考學(xué)習(xí)的癌癥生存分析的文章。
