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從阿爾法、貝塔、德爾塔到奧密克戎，再到最近的德爾塔克戎，兩年多來，SARS-CoV-2病毒可以說是一路升級變異，雖然在全球的合作下，疫苗得以快速研制及推廣，但疫情始終反反復(fù)復(fù)，得不到徹底的控制。目前，我們對新冠肺炎發(fā)病機制的認(rèn)知仍不完整，今天就借著一篇總結(jié)COVID-19中細(xì)胞程序性死亡(PCD)途徑的文章，來了解一下相關(guān)的研究進展，是的，又是PCD，不得不說，你可以永遠選擇相信PCD！?。?/p>
一、淺談冠狀病毒, SARS-CoV-2和COVID-19
冠狀病毒是一類可引起動物和人類呼吸道以及腸道感染的RNA病毒，如普通的感冒病毒，還有可致死的SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2等。冠狀病毒具有包膜結(jié)構(gòu)，主要有四種結(jié)構(gòu)蛋白：刺突糖蛋白(S，Spike Protein)、小包膜糖蛋白(E，Envelope Protein)、膜糖蛋白(M，Membrane Protein)和核衣殼蛋白(N，Nucleocapsid Proteins)。與SARS-CoV病毒一樣，SARS-CoV-2的S蛋白以ACE2作為受體介導(dǎo)膜融合入侵宿主細(xì)胞，但其最初感染上呼吸道的上皮細(xì)胞，導(dǎo)致了更高水平的病毒脫落和傳播。此外，這兩種病毒的基因組和氨基酸序列也存在明顯的不同，這就增加了研究難度。
感染初期，病毒通過下呼吸道傳播，受感染細(xì)胞的死亡會觸發(fā)PAMP/DAMPs的釋放，從而激活、招募巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，引起更多的細(xì)胞死亡。在SARS-CoV-2感染期間，NLRP3炎癥小體通路的激活會導(dǎo)致更多的DAMPs釋放、焦亡、巨噬細(xì)胞的活化、中性粒細(xì)胞的浸潤、細(xì)胞因子的產(chǎn)生、細(xì)胞死亡和纖維化等。雖然宿主病原體間的相互作用尚不清楚，但可以確定的是對SARS-CoV-2復(fù)制的免疫反應(yīng)產(chǎn)生的促炎環(huán)境，以及炎癥和細(xì)胞死亡之間的關(guān)系，在COVID-19的發(fā)病機制中發(fā)揮著主要作用（圖1），比如：（1）SARS-CoV-2通過鼻-口腔感染上呼吸道，使上皮細(xì)胞對細(xì)胞死亡敏感；（2）受感染的肺細(xì)胞發(fā)生焦亡，釋放PAMP/DAMPs和細(xì)胞因子，招募更多的免疫細(xì)胞；（3）激活的和垂死的巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致更多類型的細(xì)胞死亡。
二、SARS-CoV-2感染期間的PCD
通常，PCD途徑處于炎癥反應(yīng)過程的上游，在由SARS-CoV-2感染引起的嚴(yán)重疾病中發(fā)揮核心作用。細(xì)胞凋亡、焦亡和壞死可以協(xié)同抵御細(xì)胞內(nèi)感染，此外，它們還可以啟動和協(xié)調(diào)先天性以及適應(yīng)性免疫反應(yīng)和炎癥，但是，如果調(diào)控不當(dāng)，也會引起疾病，具體要看哪種PCD途徑占主導(dǎo)地位。接下來，分別了解一下不同PCD途徑與炎癥反應(yīng)、組織損傷以及COVID-19發(fā)病機制的關(guān)聯(lián)（圖2）。
（一）、NETosis
中性粒細(xì)胞對感染的免疫應(yīng)答至關(guān)重要，NETosis是PCD的一種形式，活化的中性粒細(xì)胞通過向細(xì)胞外釋放由解聚的染色質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)顆粒蛋白組成的細(xì)胞捕獲網(wǎng)（NETs），以捕獲和殺死病原體。COVID-19的特征是中性粒細(xì)胞功能的失調(diào)和過度，重癥患者具有更高的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比,表明COVID-19期間發(fā)生的NETosis，可能會使疾病的嚴(yán)重程度增加。此外，NETs 會促進I型干擾素和其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而加劇COVID-19的促炎環(huán)境。
（二）、細(xì)胞凋亡
根據(jù)已有研究，可知冠狀病毒通過多種機制參與凋亡途徑。 比如，SARS-CoV ORF7a可能通過激活p38 MAPK，進而參與到Caspase-3的活化；SARS-CoV-2 ORF3a通過激活Caspase-8, -9和BID，來誘導(dǎo)HEK293T、HepG2和VeroE6 細(xì)胞的凋亡；SARS-CoV ORF6通過Caspase-3以及ER應(yīng)激途徑的激活，引起細(xì)胞凋亡。
COVID-19重癥患者的一個標(biāo)志是淋巴細(xì)胞減少，有研究表明，細(xì)胞凋亡和 P53信號與SARS-CoV-2感染期間淋巴細(xì)胞和pDCs的丟失有關(guān)。COVID-19感染期間的細(xì)胞凋亡主要與免疫細(xì)胞耗竭有關(guān)，也有人認(rèn)為它通過內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和心肌細(xì)胞的死亡在凝血功能障礙中發(fā)揮作用。
（三）、細(xì)胞焦亡和炎癥小體的激活
焦亡是由caspases-1/-4/-5或-11誘導(dǎo)的壞死和炎癥性PCD的一種形式，半胱天冬酶的激活受到炎癥小體的調(diào)節(jié)。炎癥小體NLRP3與一系列感染炎癥疾病的全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，多項研究表明，NLRP3在SARS-CoV-2感染期間被激活，在對COVID-19患者血液的分析中，也發(fā)現(xiàn)了焦亡的細(xì)胞；炎癥小體誘導(dǎo)的細(xì)胞因子也與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，促炎細(xì)胞因子由于細(xì)胞焦亡增加而引起更多炎癥，從而導(dǎo)致疾病嚴(yán)重程度增加；此外，還有研究表明SARS-CoV-2感染會引發(fā)人體非免疫細(xì)胞的焦亡。總的來說，炎癥小體的激活和細(xì)胞焦亡與細(xì)胞因子加工和IL-1β的釋放有關(guān)，這在重癥COVID-19的發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
（四）、壞死性凋亡
壞死性凋亡是PCD的另一種裂解形式，通過釋放DAMPs，引起免疫激活、細(xì)胞因子釋放和炎癥。在Caspase-8功能被抑制的情況下，RIPK1促進RIPK3的激活，然后活化的RIPK3磷酸化MLKL，導(dǎo)致其活化寡聚化和易位到細(xì)胞膜，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔，細(xì)胞死亡。相關(guān)研究表明，重癥COVID-19患者血液中RIPK3、ZBP1和Caspase-8的表達水平都有上升。此外，在COVID-19患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了RIPK1驅(qū)動的中性粒細(xì)胞壞死性凋亡，并且在肺中檢測到了RIPK1的激活。
COVID-19并不是由于單一類型的細(xì)胞疾病或者誘導(dǎo)單一細(xì)胞途徑而發(fā)生的，在感染期間，多種PCD途徑會被激活，但具體哪一種占據(jù)主導(dǎo)，哪一種致病是很難搞清楚的。
三、治療
宿主靶向治療結(jié)合有效的抗病毒藥物，是治療COVID-19的重要手段。多種宿主定向療法已經(jīng)被應(yīng)用到COVID-19的臨床治療中，包括細(xì)胞因子拮抗劑、重組細(xì)胞因子、糖皮質(zhì)激素和基于細(xì)胞的治療等（表1）。通過抑制炎癥介質(zhì)的作用來藥理性抑制細(xì)胞死亡過程，對于治療嚴(yán)重的COVID-19有很大的臨床意義，也需要進一步的臨床前和臨床試驗。此外，由于幾種PCD途徑之間的相互關(guān)系，組合治療可能會取得更好的療效。
總結(jié)一下，COVID-19是一種復(fù)雜的宿主驅(qū)動疾病，其嚴(yán)重程度和死亡率是由失調(diào)的宿主免疫反應(yīng)決定的，而不是由病毒直接介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷決定。細(xì)胞因子是 COVID-19發(fā)病的主要驅(qū)動因素，了解細(xì)胞因子和細(xì)胞死亡途徑之間的關(guān)系，以及不同細(xì)胞類型在COVID-19中的角色至關(guān)重要，也有待研究。
好了，今天分享到這了，have a nice day!
參考文獻：
(1) Bader SM, Cooney JP, Pellegrini M, Doerflinger M. Programmed cell death: the pathways to severe COVID-19? Biochem J. 2022 Mar 18;479(5):609-628. doi: 10.1042/BCJ20210602. PMID: 35244141.
