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在我們?nèi)梭w之中，正常細胞在致癌因素例如化學(xué)因素（苯并芘、黃曲霉素等）、物理因素（放射線、紫外線等）、病毒因素（EB病毒、HPV病毒等）的作用下會形成腫瘤細胞，腫瘤細胞不斷發(fā)生基因突變，逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，從量變到質(zhì)變，從而形成了腫瘤。
大部分的癌細胞可被人體免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。免疫系統(tǒng)由不同的細胞系組成，這些細胞系分布在全身的初級和次級淋巴器官和組織中，并通過外周血和淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運。這些細胞系中的細胞可以對環(huán)境變化產(chǎn)生主要反應(yīng)，引發(fā)了細胞內(nèi)回路和細胞間相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致了細胞內(nèi)和細胞之間的短暫反應(yīng)，更持久的分化選擇，以及對其駐留組織的靈活適應(yīng)。
面對病原菌的入侵，人體有三大防線。第一道防線由皮膚、黏膜及其分泌物構(gòu)成，第二道防線由吞噬細胞、粒細胞等構(gòu)成，第三道防線由免疫器官、免疫細胞和免疫分子構(gòu)成。前兩道防線由于人人生下來就有，對多種病原菌都有作用，不針對某種特定的病原菌，因此被稱為非特異性免疫，又稱先天性免疫或固有免疫。第三道防線是人體在出生之后才建立起來的后天防御功能，具有對某種病原體的專一性，因此稱為特異性免疫，又稱后天性免疫、獲得性免疫及適應(yīng)性免疫。
這個龐大的細胞和組織網(wǎng)絡(luò)一直在尋找入侵者，一旦發(fā)現(xiàn)敵人，復(fù)雜的攻擊就開始了。免疫系統(tǒng)遍布全身，涉及許多類型的細胞、器官、蛋白質(zhì)和組織。最重要的是，它能將我們的組織與外來組織區(qū)分開來。死亡和有缺陷的細胞也會被免疫系統(tǒng)識別并清除。如果免疫系統(tǒng)遇到病原體，例如細菌、病毒或寄生蟲，它就會產(chǎn)生所謂的免疫反應(yīng)。稍后，我們將解釋它們是如何工作的，但首先，我們將介紹免疫系統(tǒng)中的一些主要角色。
每種淋巴組織和非淋巴組織都是由多種免疫和非免疫類型細胞組成的多細胞生態(tài)系統(tǒng)，這些細胞共同維護和保護組織的功能、完整性和穩(wěn)態(tài)。因此，免疫就涉及到先天和后天性免疫細胞與其他的細胞相互作用，并在組織中形成動態(tài)的細胞群落。
免疫細胞也被稱為白細胞。它們在體內(nèi)的血管和淋巴管中循環(huán)。白細胞一直在巡邏，尋找病原體。當它們找到目標時，就會開始繁殖，并向其他類型的細胞發(fā)出同樣的信號。我們的白細胞儲存在身體的不同部位，這些部位被稱為淋巴器官。包括：
（1）胸腺——位于肺和頸部之間的腺體。
（2）脾臟——過濾血液的器官，位于腹部左上方。
（3）骨髓——位于骨骼的中心，能產(chǎn)生紅細胞。
（4）淋巴結(jié)——遍布全身的小腺體，由淋巴管連接。
白細胞主要分為兩種：
其中吞噬細胞包圍并吸收病原體，并將其分解，有效地吞噬掉它們。類型包括:
（1）中性粒細胞: 這是最常見的吞噬細胞類型，傾向于攻擊細菌。
（2）單核細胞: 最大的類型，有多種作用。
（3）巨噬細胞: 巡視病原體，清除死亡和垂死的細胞。
（4）肥大細胞:有很多功能，包括幫助愈合傷口和抵御病原體。
淋巴細胞幫助身體記住之前的入侵者，并在它們再次攻擊時識別它們。淋巴細胞起源于骨髓。一些留在骨髓中并發(fā)展成B淋巴細胞(B細胞)，另一些則前往胸腺并成為T淋巴細胞(T細胞)。這兩種細胞類型有不同的作用
（1）B淋巴細胞產(chǎn)生抗體，幫助提醒T淋巴細胞。
（2）T淋巴細胞——它們破壞體內(nèi)受損的細胞，并幫助提醒其他白細胞。
免疫系統(tǒng)需要能夠區(qū)分本體和非本體。它通過檢測所有細胞表面的蛋白質(zhì)來做到這一點?？梢院雎宰陨淼牡鞍踪|(zhì)而發(fā)現(xiàn)外來蛋白質(zhì)?？乖侨魏文芤l(fā)免疫反應(yīng)的物質(zhì)。在許多情況下，抗原是細菌、真菌、病毒、毒素或異物。但它也可能是我們自己的一個細胞出現(xiàn)故障或死亡，例如癌細胞。一系列的免疫系統(tǒng)一起工作，把抗原識別為入侵者。
（1）B淋巴細胞的作用
一旦B淋巴細胞發(fā)現(xiàn)抗原，它們就開始分泌抗體(抗原是“抗體發(fā)生器”的簡稱)?？贵w是一種能鎖定特定抗原的特殊蛋白質(zhì)。每個B細胞產(chǎn)生一種特定的抗體。例如，一個可能產(chǎn)生對抗肺炎細菌的抗體，另一個可能識別普通感冒病毒。抗體是被稱為免疫球蛋白的化學(xué)物質(zhì)大家庭的一部分，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮著多種作用:
免疫球蛋白G (IgG)-標記微生物，使其他細胞能夠識別并對付它們。
免疫球蛋白M(IgM) -是殺死細菌的專家。
免疫球蛋白A(IgA) -聚集在液體中，如眼淚和唾液，在那里它保護進入身體的通道。
免疫球蛋白E(IgE) -可以防止寄生蟲，也是過敏的罪魁禍首。
免疫球蛋白D(IgD) -與B淋巴細胞結(jié)合，幫助它們啟動免疫反應(yīng)。
抗體會鎖定抗原，但不會殺死抗原，只會標記死亡。殺傷是其他細胞的工作，如吞噬細胞。
（2）T淋巴細胞的作用
T淋巴細胞有不同的類型:
輔助性T細胞(Th細胞)——它們協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)。一些與其他細胞交流，一些刺激B細胞產(chǎn)生更多的抗體。其他的則吸引更多的T細胞或吞噬細胞。
殺手T細胞(細胞毒性T淋巴細胞)，顧名思義，這些T細胞攻擊其他細胞。它們對于對抗病毒特別有用。它們的工作原理是識別受感染細胞外部的小部分病毒，并摧毀受感染細胞。
每個人的免疫系統(tǒng)都是不同的，但一般來說，成年期免疫系統(tǒng)會變得更強，因為這個時候我們接觸了更多的病原體，產(chǎn)生了更多的免疫力。
這就是為什么青少年和成年人比兒童更少生病的原因。一旦產(chǎn)生了抗體，一個副本就會留在體內(nèi)，這樣，如果相同的抗原再次出現(xiàn)，就可以更快地處理它。
這就是為什么有些疾病，比如水痘，你只會感染一次，因為人體儲存了水痘抗體，準備在下次水痘來襲時銷毀它。這叫做免疫力。
人類總結(jié)有三種類型的免疫，分別是先天免疫、適應(yīng)性免疫和被動免疫，還包括后天獲得的一些免疫能力:
（1）先天免疫：
我們生來就對入侵者有一定程度的免疫力。與許多動物的免疫系統(tǒng)類似，人類的免疫系統(tǒng)從第一天起就會攻擊外來入侵物。這種先天免疫包括我們身體的外部屏障-抵御病原體的第一道防線，比如皮膚和咽喉和腸道的粘膜。然而這種反應(yīng)更為普遍和非特異性。如果病原體設(shè)法避開先天免疫系統(tǒng)，那么適應(yīng)性或獲得性免疫就會啟動。
（2）后天免疫（獲得性免疫）
這種抵御病原體的能力在我們的一生中不斷發(fā)展。當我們接觸到疾病或接種疫苗時，我們建立了一個針對不同病原體的抗體庫。這有時被稱為免疫記憶，因為我們的免疫系統(tǒng)記得以前的敵人。
（3）被動免疫
這種類型的免疫力是“借來的”，但它不會無限期地持續(xù)下去。例如，嬰兒在出生前通過胎盤和出生后通過母乳接受來自母親的抗體。這種被動免疫保護嬰兒在生命的早期免受某些感染。
（4）免疫接種
免疫將抗原或弱化的病原體引入人體內(nèi)，使人不會生病，但仍然產(chǎn)生抗體。因為身體保存了抗體的副本，如果這種威脅在以后的生活中再次出現(xiàn)，它就會受到保護。例如我們接種的疫苗。
因為免疫系統(tǒng)非常復(fù)雜,有許多潛在的方法中可能出錯。免疫障礙的類型分為三類:
（1）免疫功能缺陷
當免疫系統(tǒng)的一個或多個部分不起作用時，就會出現(xiàn)這些癥狀。免疫缺陷可以通過多種方式引起，包括年齡、肥胖和酗酒。在發(fā)展中國家，營養(yǎng)不良是一個常見的原因。艾滋病是后天免疫缺陷的一個例子。
在某些情況下，免疫缺陷可遺傳，例如，在慢性肉芽腫疾病中的吞噬細胞不能正常工作。
（2）自身免疫疾病
在自身免疫條件下，免疫系統(tǒng)錯誤地瞄準健康細胞，而不是外來病原體或有缺陷的細胞。在這種情況下，他們無法區(qū)分自我和非自我。
自身免疫性疾病包括乳糜瀉、1型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和格雷夫斯病等。
（3）過敏反應(yīng)
由于過敏，免疫系統(tǒng)會過度反應(yīng)，損害健康組織。例如過敏性休克，身體對過敏原的反應(yīng)過于強烈，可能會危及生命。
免疫細胞是由骨髓中的造血干細胞分化發(fā)育而來的，造血干細胞分化為多能干細胞，多能干細胞又分化為淋巴樣干細胞和骨髓樣干細胞。之后這些干細胞在不同組織器官中發(fā)育成不同的免疫細胞，在骨髓中發(fā)育成B細胞和NK細胞，在胸腺中發(fā)育成T細胞等。
免疫細胞有很多種類，不同的免疫細胞在免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮不同的功能，它們都屬于白細胞。
1.中性粒細胞
中性粒細胞是人體中數(shù)量最多的免疫細胞，占據(jù)總免疫細胞數(shù)量的60-70%。它可以檢測并吞噬病原體，并在細胞內(nèi)部分泌多種酶來殺死并分解病原體。它可以在人體血液中自由移動并進入一些其他細胞沒有辦法進入的組織，因此中性粒細胞可以第一時間對感染或炎癥作出反應(yīng)。
嗜酸性粒細胞占據(jù)白細胞數(shù)量的2-3%。嗜酸性粒細胞主要負責(zé)對抗多細胞寄生蟲和一些細菌感染。它同時也會引起身體組織的破壞和炎癥反應(yīng)，例如哮喘癥等。
3.嗜堿性粒細胞
嗜堿性粒細胞是一種最少見的白細胞，只擁有0.5-1%的比例。同嗜酸性粒細胞一樣，嗜堿性粒細胞也對抵抗多細胞寄生蟲起重要作用。同時，其也會引起很多過敏反應(yīng)。
4.肥大細胞
肥大細胞是一種存在于結(jié)締組織和黏膜中（例如消化道和呼吸道）的免疫細胞，它通常與傷口愈合和微生物抵抗有關(guān)。肥大細胞中含有的組胺可以使血管擴張，這通常與炎癥反應(yīng)有關(guān)。肥大細胞可以募集中性粒細胞和巨噬細胞，將特異性免疫和非特異性免疫有效地聯(lián)系起來共同抵御病原體。
5.單核巨噬細胞
單核-巨噬細胞是機體重要的免疫細胞，具有抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等重要作用。單核-巨噬細胞包括骨髓中的前單核細胞、外周血中的單核細胞、以及組織內(nèi)的巨噬細胞(Mφ)。Mφ來源于血液中的單核細胞，而單核細胞又來源于骨髓中的前體細胞。
6.樹突狀細胞
樹突狀細胞位于那些需要與外界接觸的組織中，例如皮膚，消化道和呼吸道內(nèi)腔。樹突狀細胞是一種抗原呈遞細胞?？乖蔬f細胞檢測到身體中的病原體并將病原體表面的抗原呈遞給淋巴細胞。樹突狀細胞會分泌一種叫做白細胞介素-1的化學(xué)物質(zhì)，其在機體的抗病毒反應(yīng)中起關(guān)鍵性作用。
7.自然殺傷細胞（NK細胞）
自然殺傷細胞（NK細胞）并不會對入侵的病原體起直接作用，它的主要功能是摧毀身體內(nèi)部產(chǎn)生問題的細胞，例如腫瘤細胞或者被病毒侵襲的細胞。
8.特異性免疫細胞
成熟的B細胞經(jīng)外周血遷出，進入脾臟、淋巴結(jié)，主要分布于脾小結(jié)、脾索及淋巴小結(jié)、淋巴索及消化道粘膜下的淋巴小結(jié)中，受抗原刺激后，分化增殖為漿細胞，合成抗體，發(fā)揮體液免疫的功能。
9.T細胞
T細胞作為白細胞的一種，它們在人體的骨髓中出生，并在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，成為具有免疫活性的T細胞。T細胞在外周血中約占淋巴細胞總數(shù)的65%-75%，在胸導(dǎo)管內(nèi)高達95%以上。T細胞有兩種作用形式，一種是與靶細胞特異性結(jié)合，破壞靶細胞膜，直接殺傷靶細胞；另一種是釋放淋巴因子，最終使免疫效應(yīng)擴大和增強。這兩種都屬于細胞免疫。
在癌癥初期時，腫瘤細胞想盡辦法躲避欺騙免疫細胞，防止被免疫細胞清除。癌細胞會模仿成正常細胞，分泌一些因子欺騙免疫細胞對它的檢查。雖然癌細胞想辦法躲避免疫細胞，但只要我們的免疫細胞功能正常，它會識破癌細胞的偽裝，然后把癌細胞統(tǒng)統(tǒng)殺死。但我們某些人的免疫細胞出現(xiàn)缺陷，不能發(fā)現(xiàn)和殺死癌細胞，這讓癌細胞可以安心的在體內(nèi)扎下跟，逐漸成為一個可以被影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的實體瘤。
經(jīng)過5-10年的生長，癌細胞達到了一定數(shù)量，這時候它們隱藏不住了，癌細胞會形成實體瘤與免疫細胞對抗。
癌細胞和免疫對抗的手段之一就是形成實體瘤，然后利用實體瘤形成一道防線，這道防線可以限制免疫細胞進入，并分泌一些因子，干擾免疫細胞。癌細胞采取這個辦法，用損失少量癌細胞的方法來抵御免疫細胞的幾個，為癌細胞爭取時間。發(fā)展壯大到不能局限于局部的身體組織，并通過擴散增生達到巨大的細胞量。
癌細胞在形成實體瘤與免疫細胞對抗的時候，還會有另一部分癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，到人體的其他部位增殖，這就是我們所說是癌癥轉(zhuǎn)移。因為癌癥的細胞數(shù)量達到一定程度后，會對免疫細胞進行反撲。
目前的醫(yī)療技術(shù)，如果癌癥不發(fā)生轉(zhuǎn)移，是很容易治療的，困難在于癌癥的轉(zhuǎn)移讓人防不勝防。
當癌細胞通過轉(zhuǎn)移達到一定數(shù)量的時候，它就會對免疫細胞發(fā)動進攻。癌細胞會分泌許多因子來破壞免疫細胞的功能，同時通過破壞人的各個生理系統(tǒng)來影響免疫細胞的功能，比如破壞骨髓、淋巴細胞組織生產(chǎn)免疫細胞的能力來影響免疫功能。癌細胞發(fā)動的這場對免疫細胞的全方位進攻，直到人體的免疫細胞崩潰。
晚期癌癥病人經(jīng)常會表現(xiàn)為免疫力低下就是癌細胞在破壞免疫細胞所致，許多晚期癌癥患者往往就是因為免疫力低下死于感染的。
癌癥免疫療法（cancer immunotherapy或immuno-oncology）是一類通過激活免疫系統(tǒng)來治療癌癥的方法。此類療法采用了癌癥免疫學(xué)（Cancer immunology）研究的成果，這是腫瘤學(xué)中一個快速發(fā)展的研究方向。
腫瘤細胞表面有能被免疫系統(tǒng)識別的腫瘤抗原，而這正是癌癥免疫的基礎(chǔ)。這些抗原一般為蛋白質(zhì)或高分子（如碳水化合物）。免疫療法可分為主動免疫、被動免疫與聯(lián)合免疫。主動免疫療法直接誘導(dǎo)自體免疫系統(tǒng)，使其能夠識別腫瘤抗原，進而攻擊腫瘤細胞。而被動免疫療法則是借助外源物質(zhì)發(fā)揮抗腫瘤作用，其中會用到單克隆抗體（簡稱單抗）、淋巴細胞、細胞因子等。
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）免疫療法通過改造T細胞以使其能更有效地識別并殺傷腫瘤細胞。從患者體內(nèi)采集T細胞后，在其中加上能夠識別腫瘤細胞的嵌合抗原受體（英語：Chimeric antigen receptor）（CAR），再將融合后的CAR-T細胞輸回患者體內(nèi)以攻擊腫瘤。
研究人員充分全面的介紹了各種免疫細胞和免疫相關(guān)的代謝，以及在癌癥治療中的免疫治療，那么在腫瘤中是否存在一些其他方法可以幫助腫瘤從人體的免疫功能下逃逸呢？
今天研究人員要介紹的是一篇今年4月1日最新發(fā)表在《Nature》上的重要發(fā)現(xiàn)，這篇文章講述了實體腫瘤進化出了多種逃逸和抵抗免疫系統(tǒng)殺傷的方法，揭示了實體瘤的一個意想不到的新伎倆——誘騙免疫系統(tǒng)的重要組成部分，來抵御免疫系統(tǒng)的攻擊。小編接下來會詳細介紹這篇文章的內(nèi)容。
該研究發(fā)現(xiàn)，在實體瘤中大量存在一類特殊的調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg），而它們沒有在炎癥組織和血液類腫瘤中存在，這些特殊的 Treg 細胞的顯著特征是表達 IL-1R1 和 ICOS 兩種受體蛋白，它們保護了實體瘤免受免疫系統(tǒng)攻擊。
這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么 CAR-T 細胞療法對血液類癌癥效果很好，而對實體瘤往往不盡如人意。這一發(fā)現(xiàn)也為提高 CAR-T 對實體瘤的療效指明了道路。
1.文章概述
在-炎癥組織中，與非惡性組織相比，揭示腫瘤豐富的免疫反應(yīng)——抗原提呈細胞（APC）和T細胞亞群的細胞分析——識別腫瘤富集串擾——體外刺激后腫瘤富集免疫細胞的功能應(yīng)答。
2.識別炎性非惡性周圍組織（OM）與頭頸癌（HNSCC）相似的免疫表型
圖B，外周血CD8+ T細胞CD69和CD103的代表圖和定量(藍色)，OM(橙色)和HNSCC(紅色)。圖C, CD8+ T細胞PD-1表達的代表性圖和定量。
圖D，熱圖顯示了CD8+ T細胞(上)和CD4+輔助T細胞(下不含CD25+ CD127 Treg細胞)中所有指示分子在外周血、OM和HNSCC中的表達模式。
圖E，抗原提呈細胞(APC)群體的定量。
圖F, CD206、CD163和CX3CR1在CD14+細胞上的代表性直方圖和定量。
圖G, CD1c+ cDC2s和cDC3s(上)和CD14+細胞(下)中所有指示分子表達模式的熱圖。所有匯總圖均用平均s.d.表示(對于T細胞數(shù)據(jù)，OM為12,HNSCC為13,APC數(shù)據(jù)，OM和HNSCC為16)。統(tǒng)計分析采用單因素方差分析和Tukey多重比較檢驗。
研究結(jié)果表明，具有組織駐留記憶表型的細胞毒性CD8+ T細胞可能是腫瘤進展的主要預(yù)測因子。組織駐留標記CD69和CD103在OM和HNSCC組織中的表達模式非常相似(圖1b)。PD-1是耗盡T細胞的生物標志物，在OM和HNSCC組織樣本中，約50%的總CD8+ T細胞表達PD-1(圖1c)。對于大多數(shù)標記對CD4 +和CD8 + T細胞在組織(圖1d)。
接下來,研究人員量化了腫瘤微環(huán)境中APCs的子集:CD14+單核/巨噬細胞樣細胞，CD11c+ CD141+交叉呈遞1型經(jīng)典樹突狀細胞(cDC1s)， CD11c+ CD1c+ CD163 cDC2s, CD11c+ CD1c+ CD163+ DC3s和CD16+的單核細胞(圖1e)。在OM和HNSCC組織中，CD14+細胞的相對豐度和總CD14 CD3 CD19(以下簡稱Lin) HLADR+細胞的數(shù)量無法區(qū)分，而在HNSCC27中，CD141+ cdc1的頻率略有下降(圖1e)。
OM和HNSCC組織中均存在cdc2、DC3s和CD16+細胞，頻率相近(圖1e)。值得注意的是，研究人員在不同組織的CD14+細胞上觀察到甘露糖受體CD206(通常用作交替激活M2巨噬細胞的標記)的相似表達模式(圖1f)，這表明M2樣表型不是腫瘤微環(huán)境的特定標志。所有生物標志物的比較表明，組織浸潤APC亞群在OM和HNSCC組織中表型相對相似。
3.OM和HNSCC免疫浸潤的綜合scRNA-seq分析
圖A，經(jīng)過質(zhì)量過濾整合后合并的scRNA-seq數(shù)據(jù)的UMAP
圖B, APC群體經(jīng)過子集和重新聚類后的UMAP圖，由聚類著色。
圖C，每個APC集群中的關(guān)鍵差異基因（DEGs）。
圖D，縮放點圖，顯示合并OM和HNSCC數(shù)據(jù)(不包括血液)的APC集群的轉(zhuǎn)錄本表達。
圖E，每個APC簇中HNSCC和OM來源細胞之間的DEGs數(shù)量由MAST確定。
圖F，小提琴圖顯示單核細胞集群(左)和mregDC集群(右)的選定轉(zhuǎn)錄本的表達。
圖G，小提琴圖顯示了DC3集群(左)和cDC1集群(右)的選定轉(zhuǎn)錄本的表達。
來自O(shè)M和HNSCC的細胞大多聚集在一起，但與外周血分離(圖2a)，這與研究人員在流式細胞術(shù)數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)的表型重疊一致。接下來，將APC重新聚類，并將這些群體映射到已建立的譜系中(圖2b)。發(fā)現(xiàn)了一個主要在HNSCC組織中表達hla - dr的肥大細胞群體，其特征基因為CLU(編碼肥大細胞羧肽酶a)和GATA2(圖2c)。根據(jù)流式細胞術(shù)數(shù)據(jù)，HNSCC組織中cDC1s減少，而其他APC亞群在所有供體的兩個組織中出現(xiàn)類似分布，包括高水平表達CCR7、CCL19和CSF2RA的人群(圖2c)，類似于成熟的樹突狀細胞，富含免疫調(diào)節(jié)分子。分析了大量關(guān)鍵調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄,趨化因子和細胞因子在所有APC子集從OM和HNSCC(圖2d),注意到共享模塊單核細胞的趨化因子記錄發(fā)現(xiàn),cDC2和DC3集群。CXCL8和CXCL16在所有子集中均檢測到表達，但程度不同。
為了確定這些APC簇的轉(zhuǎn)錄活性在HNSCC中相對于炎癥OM是否發(fā)生了改變，研究人員使用基于模型的單細胞轉(zhuǎn)錄組(MAST)分析，確定了每個簇中的差異表達基因(DEGs)。MAST顯示，與OM相比，HNSCC的DC3和cDC1轉(zhuǎn)錄組顯著改變(即150250個基因)，而其余APC集群顯示更多的一致性(圖2e)。人工選擇的基因要么在組織間共享，要么在HNSCC中富集，如圖2f, g所示，熱圖如圖4d, e所示。這一比較強調(diào)了HNSCC組織中轉(zhuǎn)錄特征的改變主要在cDC1和DC3亞群中檢測，包括基因編碼細胞因子(TGFB1和IL18BP)和共同受體(ICOSLG)的差異表達。
4.NicheNet分析預(yù)測腫瘤富集的APC-T細胞串擾。
圖A,對圖2所示的scRNA-seq數(shù)據(jù)應(yīng)用NicheNet工作流:
1.sc-RNAseq數(shù)據(jù)，APC僅包括HNSCC, T細胞僅包括OM+HNSCC 2.明確輸入細胞簇:配體在每個APC細胞簇中表達≥5%(不含pDCs和肥大細胞) 3.明確接收細胞群:分別運行CD4+非Treg細胞，CD8+ T細胞，CD4+ Treg細胞 4.測定每個T細胞群的DEGs (HNSCC vs OM) 5.NicheNet根據(jù)基因表達來預(yù)測配體靶活性 6.在額外的實驗中進行驗證
圖B,Circos圖顯示了NicheNet識別的頂級配體受體對。連接的透明性表示交互強度。
圖C,IL1R1表面蛋白表達的代表性圖和定量(n = 19)。
圖D，顯示ICOS、IL-18R1和趨化因子受體CXCR6在指定T細胞亞群上的表達。
圖E,代表圖(上)和平均熒光強度(底部)：FOXP3和CTLA4 T細胞。
圖F,UMAP圖中Treg細胞分類的血液和腫瘤與頭頸部鱗狀細胞癌。
為了更好地理解研究人員所觀察到的免疫改變的相關(guān)性，研究人員使用NicheNet研究了T細胞和APCs之間潛在的腫瘤特異性交叉對話(工作流程見圖3a)。研究人員將scRNA-seq衍生的APC集群(不包括漿細胞樣樹突狀細胞(pDCs)和肥大細胞)作為發(fā)送群體，CD4+傳統(tǒng)T細胞、CD8+ T細胞和CD4+ Treg集群作為單獨的接收群體。對于每個T細胞亞群，研究人員將分析重點放在前20對配體受體上(圖3b)。在腫瘤微環(huán)境中，T細胞亞群共享幾個信號軸(例如配體CD80、CD274和PDCD1LG2，以及細胞因子TGFβ1和IL-15)。NicheNet預(yù)測了HNSCC中APCs和Treg細胞之間幾種富集的配體受體相互作用。值得注意的是，當研究人員評估哪些APC群體表達了這些配體的轉(zhuǎn)錄本時，一些在OM和HNSCC的多個子集中都發(fā)現(xiàn)了，而ICOSLG只在HNSCC的CDC1中發(fā)現(xiàn)。
由于研究人員的流式細胞術(shù)和scRNA-seq方法都顯示了HNSCC中Treg的變化，研究人員進一步探索了預(yù)測的Treg APC相互作用。研究人員首先測試了NicheNet預(yù)測的受體是否以蛋白質(zhì)的形式存在，發(fā)現(xiàn)IL1R1在腫瘤浸潤的Treg細胞中特異表達，而在腫瘤浸潤的CD4+ T細胞或CD8+ T細胞中不表達，外周血中的T細胞也不表達(圖3c)。最后，IL1R1+和IL1R1瘤內(nèi)Treg細胞均表達FOXP3，而CTLA4的表達僅在IL1R1+部分顯著升高(圖3e)。接下來，研究人員討論了瘤內(nèi)apc是否具有表達IL-1的能力。
體外培養(yǎng)后，大多數(shù)hnsc來源的CD14+細胞和一些泛cDCs表達IL-1β和IL-1α蛋白?？傊@些數(shù)據(jù)表明，腫瘤內(nèi)IL-1可能用于IL1R1+ Treg細胞，但也提出了IL1R1+ Treg群體的生物學(xué)和臨床相關(guān)性的問題。腫瘤內(nèi)的IL1R1 +和IL1R1 Treg細胞腫瘤(n = 3)形成單獨的集群(圖3 f),不同于血液中的Treg細胞。超過50個轉(zhuǎn)錄本在IL1R1+集群中選擇性富集，包括TNFRSF18(編碼GITR)和TNFRSF9(編碼4-1BB)，這被認為是泛癌Treg靶蛋白(圖3f)。總之，這些數(shù)據(jù)表明IL1R1+ Treg細胞代表了腫瘤內(nèi)Treg細胞在轉(zhuǎn)錄上的不同群體。
5.特殊的 Treg 細胞保護腫瘤細胞免受其他 T 細胞的攻擊
圖A，在體外抑制IL1R1 Treg細胞(淺紅色)和IL1R1+ Treg細胞(暗紅色)的條件下，圖衍生的CD8+ T應(yīng)答細胞增殖(n = 6)。
圖B，從外周血中分離的Treg細胞(左，n = 3)、IL1R1 Treg細胞(中，n = 4)和HNSCC的IL1R1+ Treg細胞(右，n = 5)在抗cd3 /CD28/CD2珠體外培養(yǎng)后的表達。
圖E，代表性圖和定量(n = 9)顯示，HNSCC中所有CD45+的細胞中，幾乎所有ICOS+ IL1R1+的細胞都是Treg細胞。
圖F,量化 ICOS+ IL1R1+細胞在外周血(n = 7), OM (n = 6)和HNSCC樣本(n = 8)。
研究團隊認為，腫瘤內(nèi)的這些高表達 IL-1R1 和 ICOS 受體蛋白的 Treg 細胞被癌細胞誘騙，它們環(huán)繞在癌細胞周圍幫助癌細胞抵御免疫系統(tǒng)攻擊。
這些特殊的 Treg 細胞聚集在腫瘤微環(huán)境中，而這些 Treg 細胞表達了兩種特殊的受體蛋白，因此很容易被發(fā)現(xiàn)，理論上也很容易進行藥物靶向。
如果開發(fā)出藥物只抑制這類特殊的 Treg 細胞，而不損傷普通的 Treg 細胞，就能讓發(fā)揮抗癌作用的 T 細胞繼續(xù)攻擊癌細胞，普通 Treg 細胞繼續(xù)發(fā)揮防止炎癥損傷健康組織的作用。從而讓免疫系統(tǒng)更好地攻擊實體瘤。
研究團隊表示，他們接下來希望開發(fā)出一種雙特異性抗體，同時靶向 IL-1R1 和 ICOS，從而抑制實體瘤微環(huán)境中的這些被“誘騙”的 Treg 細胞，同時又不影響普通 Treg 細胞，這為針對實體瘤的免疫治療開辟了新的方向。
Mair, F., Erickson, J.R., Frutoso, M. et al. Extricating human tumour immune alterations from tissue inflammation. Nature 605, 728–735 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04718-w
腫瘤免疫是一個極為復(fù)雜的體系，包括一系列活化和抑制信號通路，隨著對這些通路的研究逐漸深入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)越來越多潛在有治療作用的靶點。相關(guān)藥物的有效性和安全性，包括應(yīng)用靶向作用于免疫過程中不同環(huán)節(jié)的藥物聯(lián)合治療的潛在獲益還有待在更多臨床研究中進一步明確。與當今國際上日益強調(diào)的“精準醫(yī)學(xué)”原則相符的是，未來癌癥患者的免疫腫瘤治療也應(yīng)強調(diào)“精準免疫學(xué)”，即確定每例患者腫瘤免疫過程中的缺陷，予以最精確的免疫治療，將有望改善所有癌癥患者的預(yù)后。但采用何種生物標志物精準選擇靶向治療人群仍是免疫治療臨床應(yīng)用中有待解決的問題，需要在更大范圍的臨床研究中進一步探索。
