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AD生信研究現(xiàn)狀之思路總結(jié)
年齡是阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）發(fā)病的主要危險因素，而家族史和遺傳危險因素是第二突出的作用。在遺傳上，AD病理是一種復(fù)雜和異質(zhì)性的疾病，伴隨一系列的遺傳效應(yīng)，它們包括導(dǎo)致家族性AD的完全或高度滲透性突變（AD風(fēng)險基因APP、PSEN1和PSEN2）和對散發(fā)性AD風(fēng)險影響最大的常見APOEε4等位基因，以及對全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中確定的風(fēng)險影響相對較小的變體。GWAS顯示了許多在適應(yīng)性和先天免疫系統(tǒng)中發(fā)揮潛在作用的基因，其中CD33是第一個在基于家族的GWAS中被證明與AD相關(guān)的基因，隨后被識別出的重要AD相關(guān)基因包括TREM2、INPP5D、CLU、CR1、SPI1、ABCA7、EPHA1和MS4A簇，并且這些基因與免疫系統(tǒng)相關(guān)。
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神經(jīng)免疫相互作用的研究進(jìn)一步引入了AD的病因?qū)W和神經(jīng)致病過程的異質(zhì)性，已日益成為神經(jīng)退行性疾病研究的主要焦點(diǎn)。大腦和外周免疫系統(tǒng)之間的串?dāng)_通過三種可能的途徑發(fā)生：
1.血腦屏障——提供了大腦和循環(huán)之間的界面，新出現(xiàn)的研究表明AD患者的血腦屏障破裂和功能障礙；
2.脈絡(luò)膜叢（CP）——提供了一個連接血液和腦脊液之間的界面，并可作為骨髓源性免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦的通道；
3.腦膜——一種免疫-血-腦界面，允許免疫細(xì)胞繞過血腦屏障，通過特殊的顱骨骨髓通道進(jìn)入大腦。
新的研究表明，在衰老和AD進(jìn)展的過程中，所有這些大腦界面都經(jīng)歷了結(jié)構(gòu)和/或生物學(xué)的變化，可以作為將外周免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦的通道（圖1）。免疫分析的研究表明，AD中的小膠質(zhì)細(xì)胞和外周免疫細(xì)胞存在異質(zhì)性，包括髓系細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞。最近的研究也已經(jīng)開始闡明外周免疫細(xì)胞在大腦健康和神經(jīng)退行性疾病中的作用。此外，與免疫系統(tǒng)相關(guān)的基因在GWAS中越來越多地與AD風(fēng)險相關(guān)，例如IGHG1。
在穩(wěn)態(tài)條件下，小膠質(zhì)細(xì)胞具有主要的保護(hù)作用，包括吞噬和降解aβ、分泌抗炎細(xì)胞因子和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑。然而，過量的β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元細(xì)胞死亡可觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞的強(qiáng)烈促神經(jīng)炎癥激活，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和補(bǔ)體的釋放。神經(jīng)病理學(xué)、促炎性膠質(zhì)細(xì)胞活化和過度神經(jīng)變性的惡性循環(huán)隨之而來（圖1）。這種病理循環(huán)影響血腦屏障的完整性和淋巴引流，從而導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)和邊界區(qū)的免疫細(xì)胞浸潤（例如T細(xì)胞）、免疫細(xì)胞活化、抗原積累和TCR克隆擴(kuò)增。因此，在這種神經(jīng)免疫軸模型中，免疫病理改變可以作為設(shè)計和開發(fā)AD疾病治療的基礎(chǔ)。
圖1：AD神經(jīng)病理學(xué)中的神經(jīng)免疫相互作用
然而，探索外周免疫細(xì)胞在人類大腦中疾病修飾作用的研究仍處于相對初期階段。鑒于最近關(guān)于外周免疫系統(tǒng)在AD發(fā)病機(jī)制中的作用，未來的研究顯然需要充分了解外周免疫細(xì)胞相關(guān)遺傳學(xué)和腦滲入對大腦健康和神經(jīng)退行性疾病的貢獻(xiàn)。
另一方面，AD的病理開始于認(rèn)知能力下降開始前10年或更長時間。然而，現(xiàn)有的治療方法針對異常癥狀前的“啟動”病理——β-淀粉樣蛋白聚集和沉積以及通過Aβ低聚物誘導(dǎo)p-Tau——最常應(yīng)用于當(dāng)神經(jīng)炎癥已經(jīng)淹沒感染的腦區(qū)域時出現(xiàn)臨床癥狀。由于這種針對AD相關(guān)蛋白病的治療在很大程度上未能改善認(rèn)知癥狀，最好是在β-淀粉樣斑塊、纏結(jié)病理和膠質(zhì)激活開始時（通常比癥狀出現(xiàn)早十年或更長時間）以預(yù)防或二級預(yù)防的形式進(jìn)行干預(yù)。
由此，我們在專注于AD的研究時，應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注AD的預(yù)測預(yù)防、早期診斷、病理機(jī)制的探究以及治療等等。從生信的角度來說，我們能做些什么呢？
目前，AD相關(guān)的生信文章大致可以總結(jié)為以下十個類型的研究思路：
一、XX的maker篩選
The Inflammatory Gene PYCARD of the Entorhinal Cortex as an Early Diagnostic Target for Alzheimer’s Disease
內(nèi)嗅皮層的炎癥基因PYCARD是阿爾茨海默病的早期診斷靶點(diǎn)
Biomedicines. 2023 Jan 12;11(1):194. doi: 10.3390/biomedicines11010194（IF: 4.757）
加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析的綜合分析確定6個基因?yàn)榘柎暮Ｄ〉男律飿?biāo)志物
Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2021 Jul 26;2021:9918498. doi: 10.1155/2021/9918498（IF:7.31）
Identification of candidate genes associated with clinical onset of Alzheimer's disease
區(qū)分有癥狀和無癥狀A(yù)D之間的差異表達(dá)基因，采用特征重要性和邏輯回歸分析來識別有癥狀A(yù)D的關(guān)鍵基因
Front Neurosci. 2022 Dec 20;16:1060111. doi: 10.3389/fnins.2022.1060111（IF: 5.152）
阿爾茨海默病海馬體中與認(rèn)知相關(guān)的中樞基因的鑒定
Bioengineered. 2021 Dec;12(2):9598-9609. doi: 10.1080/21655979.2021.1999549（IF: 6.832）
二、AD亞型鑒定
通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)鑒定阿爾茨海默病的分析亞群
Front Neurol. 2022 Sep 20;13:901179. doi: 10.3389/fneur.2022.901179（IF: 4.086）
基于綜合生物信息學(xué)分析的阿爾茨海默病中兩種CDK5R1相關(guān)亞型的鑒定和免疫滲透特性
Comput Math Methods Med. 2022 Dec 13;2022:6766460. doi: 10.1155/2022/6766460（IF: 2.809）
三、AD+XX熱點(diǎn)（以鐵死亡為例）
阿爾茨海默病鐵死亡相關(guān)生物標(biāo)志物：海馬體中生物信息學(xué)分析鑒定
Front Cell Neurosci. 2022 Nov 16;16:1023947. Doi: 10.3389/fncel.2022.1023947.（IF: 6.147）
阿爾茨海默病中鐵死亡相關(guān)分子模式和免疫特征的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證
Front Aging Neurosci. 2022 Nov 23;14:1056312. Doi: 10.3389/fnagi.2022.1056312（IF: 5.702）
四、AD+伴隨癥狀/其他疾病
通過轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)探索肥胖伴阿爾茨海默病的常見基因特征和病因
Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Dec 9;13:1072955. doi: 10.3389/fendo.2022.1072955（IF: 6.055）
用機(jī)器學(xué)習(xí)算法識別阿爾茨海默病和代謝綜合征的診斷基因
Front Immunol. 2022 Nov 2;13:1037318. doi: 10.3389/fimmu.2022.1037318（IF: 8.786）
五、中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對接
整合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接，探討蟲草素治療阿爾茨海默病的分子機(jī)制
Front Aging Neurosci. 2022 Dec 23;14:1058780. doi: 10.3389/fnagi.2022.1058780 （IF: 5.702）
通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究和分子對接探討高山鼠尾草潛在的抗阿爾茨海默病機(jī)制
Metab Brain Dis. 2022 Dec 9. doi: 10.1007/s11011-022-01137-8（IF: 3.655）
六、AD單細(xì)胞
阿爾茨海默病中髓系細(xì)胞表型的差異劃分和對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)
Nat Commun. 2022 Nov 23;13(1):7210. doi: 10.1038/s41467-022-34719-2（IF: 17.694）
FTH1- and SAT1-Induced Astrocytic Ferroptosis Is Involved in Alzheimer’s Disease: Evidence from Single-Cell Transcriptomic Analysis
FTH1和SAT1誘導(dǎo)的星形細(xì)胞鐵死亡與阿爾茨海默病有關(guān)：來自單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析的證據(jù)
Pharmaceuticals (Basel). 2022 Sep 22;15(10):1177. doi: 10.3390/ph15101177（IF: 5.215）
七、技術(shù)路線的創(chuàng)新
通過WGCNA和LASSO回歸鑒定阿爾茨海默病的特征基因和途徑
Front Comput Neurosci. 2022 Sep 21;16:1001546. doi: 10.3389/fncom.2022.1001546（IF: 3.387）
阿爾茨海默病免疫生物標(biāo)志物和深度學(xué)習(xí)模型的開發(fā)和驗(yàn)證
Front Genet. 2022 Aug 22;13:968598. doi: 10.3389/fgene.2022.968598（IF: 4.772）
八、新方法的開發(fā)
基于Robust Rank Aggregation (RRA) 方法鑒定AD中的中樞基因
J Alzheimers Dis. 2023 Jan 6. doi: 10.3233/JAD-220950（IF: 4.160）
基于可解釋機(jī)器學(xué)習(xí)的阿爾茨海默病診斷和風(fēng)險預(yù)測免疫微環(huán)境亞型和特征基因的識別
Front Immunol. 2022 Dec 8;13:1046410. doi: 10.3389/fimmu.2022.1046410（IF: 8.786）
九、AD非編碼RNA
microRNA和轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)節(jié)阿爾茨海默病致病基因的初步探索
Front Aging Neurosci. 2022 Dec 6;14:1069606. doi: 10.3389/fnagi.2022.1069606（IF: 5.702）
建立與阿爾茨海默病進(jìn)展相關(guān)的競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)
Ann Transl Med. 2022 Jan;10(2):65. doi: 10.21037/atm-21-6762（IF: 3.616）
十、實(shí)驗(yàn)+生信干濕結(jié)合
星形膠質(zhì)細(xì)胞PD-L1刺激小膠質(zhì)細(xì)胞PD-1可抑制神經(jīng)炎癥和阿爾茨海默病病理
EMBO J. 2021 Dec 15;40(24):e108662. doi: 10.15252/embj.2021108662（IF: 14.012）
小結(jié)
盡管競爭已經(jīng)如此激烈了，生信文章也已經(jīng)發(fā)表的熱火朝天，AD實(shí)際上還是有非常多的研究空間，更新更有特點(diǎn)的角度才會更出彩。不同的分析方法+新的分組+新的角度，仍然可以在AD生信領(lǐng)域占有一席之地，而且，我們能做的遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些。
就像你要寫風(fēng)，就不能只寫風(fēng)，
你要寫樹梢的彎度，你要寫湖面的波紋，
你要寫樹葉婆娑的聲音和它落地的路徑，
你要寫云朵向哪走，飛沙往哪飄，炊煙在哪散。
……
分析也一樣，思路和課題的設(shè)計除了科學(xué)和嚴(yán)謹(jǐn)，其實(shí)可以更豐富有趣。就比如你想寫雨，卻只會寫雨，歡迎掃描下方二維碼，我們幫你繪出黑云翻墨，電閃雷鳴，江河滿溢，山色空蒙。
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