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近日，Nature公布了一項(xiàng)重大研究，分析百萬細(xì)胞數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞在免疫過程中的“叛變”，直接讓腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞火了！腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）已連續(xù)3年被nature reviews系列收錄，Nature Reviews Clinical Oncology IF:65.011、Nature Reviews Cancer IF:69.8、Nature Reviews Immunology IF:108.555，熱度一年比一年高!
IF:65.011
IF:69.8
IF:108.555
北京大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤轉(zhuǎn)化研究中心張寧團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科朱繼業(yè)團(tuán)隊(duì)緊密合作，在Nature發(fā)表了題為“Liver tumor immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity”的研究論文。
首次在單細(xì)胞精度定義了肝癌的五種免疫微環(huán)境亞型，首次全面揭示腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(TAN)的異質(zhì)性，百萬細(xì)胞數(shù)據(jù)揭示中性粒細(xì)胞的“叛變”，從In vitro，Ex vivo，In vivo三個(gè)層面，逐步深入地證明靶向腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞有望形成新的肝癌免疫治療方案，為肝癌的基礎(chǔ)研究和臨床診療提供了關(guān)鍵信息。
至此，腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞再次被Nature正刊推向熱搜榜！
跟隨小編一起來了解一下吧~
中性粒細(xì)胞
中性粒細(xì)胞是人體最豐富的粒細(xì)胞類型，占人體所有白細(xì)胞的40%至70%，具備強(qiáng)大的吞噬能力，是宿主抵抗入侵病原體的第一道防線，是實(shí)打?qū)嵉暮眉?xì)胞、戰(zhàn)斗士。
中性粒細(xì)胞不僅是急性炎癥的標(biāo)志，而且也是協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫反應(yīng)和慢性炎癥的激活、定向和調(diào)節(jié)的重要組成部分。通過表達(dá)廣泛的細(xì)胞因子、免疫抑制和刺激分子，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞進(jìn)行復(fù)雜的雙向相互作用。
中性粒細(xì)胞具有多樣性
在穩(wěn)態(tài)條件下，循環(huán)和組織中性粒細(xì)胞表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)亩鄻有?，其表型和功能異質(zhì)性由成熟和老化以及來自組織微環(huán)境的線索所驅(qū)動(dòng)。晝夜節(jié)律振蕩和衰老影響中性粒細(xì)胞蛋白質(zhì)組，包括趨化因子受體、模式識(shí)別受體和參與粘附的分子、炎癥體和囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)以及中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）的產(chǎn)生和遷移能力。中性粒細(xì)胞的多樣性可能是對(duì)分化和環(huán)境信號(hào)的可塑性反應(yīng)的結(jié)果。
而癌癥已經(jīng)成為中性粒細(xì)胞可塑性和多樣性的范例，在中性粒細(xì)胞成熟階段、對(duì)組織線索的反應(yīng)和癌癥進(jìn)展均存在多樣性的中性粒細(xì)胞。例如，荷瘤小鼠的中性粒細(xì)胞分化和成熟軌跡發(fā)生深刻變化。在晚期腫瘤形成的小鼠中，具有免疫抑制特性的未成熟髓樣細(xì)胞出現(xiàn)在循環(huán)、原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤中。同樣，在黑色素瘤移植小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)早期的單能中性粒細(xì)胞祖細(xì)胞在骨髓和外周都有聚集，黑色素瘤患者的血液中也發(fā)現(xiàn)了類似的細(xì)胞亞群（CD66b+; CD117+; CD34+/–）。
癌癥中中性粒細(xì)胞多樣性的命名指導(dǎo)圖譜
中性粒細(xì)胞和腫瘤
傳統(tǒng)上認(rèn)為中性粒細(xì)胞只是腫瘤微環(huán)境中的一種，這在過去十年中發(fā)生了革命性的變化，現(xiàn)在研究已經(jīng)證實(shí)中性粒細(xì)胞在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和發(fā)展中的重要貢獻(xiàn)。
腫瘤微環(huán)境中的中性粒細(xì)胞
微環(huán)境中的細(xì)胞因子信號(hào)，和表觀遺傳學(xué)信號(hào)等誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞發(fā)生極化，變成抗腫瘤的N1型腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞或是促進(jìn)腫瘤的N2型腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞。
中性粒細(xì)胞極化
在IFN-β，IL-1β，IL-8，TNF-α作用下，中性粒細(xì)胞向N1極化。N1中性粒細(xì)胞具有短壽命，成熟表型，高細(xì)胞毒性，高免疫活性，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞活化特征；
在TGF-β，IL-8，IL-6，IL-17等作用下，中性粒細(xì)胞向N2極化，N2則是長(zhǎng)壽命，不成熟表型，低細(xì)胞毒性，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，浸潤(rùn)，轉(zhuǎn)移，血管新生，抑制免疫。
中性粒細(xì)胞可以根據(jù)其極化狀態(tài)促進(jìn)或抑制腫瘤生長(zhǎng)。抗腫瘤中性粒細(xì)胞可以通過釋放活性氧（ROS）和活性氮（RNS）直接殺死腫瘤細(xì)胞。它們還可以促進(jìn)T細(xì)胞活化和招募促炎（M1）巨噬細(xì)胞。相比之下，原癌中性粒細(xì)胞可以釋放基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的血管生成和擴(kuò)散。它們還可以抑制自然殺傷（NK）細(xì)胞功能。此外，它們可以招募抗炎（M2）巨噬細(xì)胞和T調(diào)節(jié)細(xì)胞。最后，抑制性中性粒細(xì)胞，通常被稱為多形核中性粒細(xì)胞-髓樣衍生抑制細(xì)胞（PMN MDSC），以及其他原腫瘤中性粒細(xì)胞可以抑制CD8 T細(xì)胞功能。
TANs在TME的促腫瘤和抗腫瘤功能中具有可塑性
中性粒細(xì)胞的促腫瘤作用
中性粒細(xì)胞可以通過不同的機(jī)制來維持腫瘤的生長(zhǎng)，包括抑制T細(xì)胞的活化、促進(jìn)遺傳的不穩(wěn)定性、腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移。
生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、補(bǔ)體組分C5a、氧化甾醇和CXC趨化因子的產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生、招募和存活
趨化因子誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位中的中性粒細(xì)胞的動(dòng)員，從而通過多種介質(zhì)的產(chǎn)生來維持轉(zhuǎn)移細(xì)胞的到達(dá)。循環(huán)中性粒細(xì)胞通過整合素介導(dǎo)的直接相互作用，促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的存活和外滲
存在于腫瘤微環(huán)境中的分子，包括粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGFβ）通過中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)精氨酸酶1（ARG1）、ROS和一氧化氮（NO），從而抑制T細(xì)胞的活化
中性粒細(xì)胞通過ROS的產(chǎn)生和釋放含有microRNAs miR-23A和miR-155的微粒來誘導(dǎo)遺傳不穩(wěn)定性
中性粒細(xì)胞在腫瘤促進(jìn)中的作用
中性粒細(xì)胞的抗腫瘤作用
中性粒細(xì)胞通過包括誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)、直接細(xì)胞毒作用以及激活抗腫瘤適應(yīng)性免疫等不同機(jī)制發(fā)揮抗癌作用。
a.抗腫瘤適應(yīng)性免疫的激活：腫瘤微環(huán)境中存在的干擾素-γ（IFNγ）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）可促進(jìn)未成熟的中性粒細(xì)胞成熟為抗原提呈細(xì)胞，表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類和II類分子，以及共刺激分子CD86、4-1BB配體（4-1BBL）和OX40配體（OX40L）
b.腫瘤細(xì)胞殺傷：不同的刺激物，如粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、趨化因子，（如CXCL8、CXCL5、CCL2）、脂多糖（LPS）和IFNβ促進(jìn)中性粒細(xì)胞的氧化破裂和過氧化氫的產(chǎn)生，過氧化氫觸發(fā)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，誘導(dǎo)致命的Ca2+流入癌細(xì)胞。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）作用于中性表達(dá)的HGF受體（也稱為MET）促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)，iNOS誘導(dǎo)一氧化氮的釋放，從而殺死腫瘤細(xì)胞
中性粒細(xì)胞的抗腫瘤能力
c.控制微生物：在結(jié)直腸癌中，通過中性粒細(xì)胞中的IL-1受體1型（IL-1R1）發(fā)出信號(hào)，增強(qiáng)其抗菌活性，從而限制細(xì)菌驅(qū)動(dòng)的炎癥和結(jié)直腸癌的發(fā)展
d.抗腫瘤UTCαβ的激活：中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞和CD4-CD8-TCRαβ+雙陰性非常規(guī)T細(xì)胞（UTCαβ）進(jìn)行相互作用。中性粒細(xì)胞通過巨噬細(xì)胞放大IL-12的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)UTCαβ向1型免疫反應(yīng)的極化和IFNγ的產(chǎn)生
中性粒細(xì)胞靶向腫瘤治療機(jī)制
機(jī)制（一）：阻斷中性粒細(xì)胞(PD1)/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)
中性粒細(xì)胞可以表達(dá)配體，激活T細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)。程序性細(xì)胞死亡1配體1（PD-L1）在小鼠中由缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）通路誘導(dǎo)，在人類由炎性細(xì)胞因子（如IL-6、IFNγ和GM-CSF）誘導(dǎo)。在人肝細(xì)胞癌和胃癌中發(fā)現(xiàn)了表達(dá)PDL1的中性粒細(xì)胞，并顯示其具有預(yù)后意義。因此，中性粒細(xì)胞是骨髓和間質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的一部分，表達(dá)PDL1，驅(qū)動(dòng)免疫檢查點(diǎn)參與和T細(xì)胞衰竭。然而，PDL1在不同腫瘤類型中性粒細(xì)胞中的表達(dá)和功能尚需進(jìn)一步研究。
機(jī)制（二）：抑制腫瘤中中性粒細(xì)胞的募集、擴(kuò)增和極化
1.阻斷CXCR2減少中性粒細(xì)胞募集；
2.阻斷TGFβR、IFNβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等增加中性粒細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒活性等。
小結(jié)
被頂流期刊連續(xù)關(guān)注好幾年的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞，如今又有nature文章揭示它在腫瘤中的異質(zhì)性，實(shí)在炙手可熱。當(dāng)然，生信人已經(jīng)為大家準(zhǔn)備了腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞相關(guān)的個(gè)性化課題設(shè)計(jì)。
