掃碼聯(lián)系客服
想必很多做科研的小伙伴，都會主要關(guān)注基因的轉(zhuǎn)錄組層面，也就是偏下游，而對更上游的基因組層面，可謂一竅不通。當(dāng)然，小編自己也是。但是事實(shí)上，這樣做科研是不對的。特別是現(xiàn)在如今多組學(xué)研究的驅(qū)動下，在多個層面來全局把控科研是大勢所趨，況且現(xiàn)在多組學(xué)技術(shù)的發(fā)展是并駕齊驅(qū)的，沒有任何一個層面的偏倚?；叵肫餓mmugent過去寫的推文，幾乎全是基因下游的轉(zhuǎn)錄組層面，而很少關(guān)注基因組層面的研究。因此，Immugent從今年開始解讀一些基于基因組層面的技術(shù)或者文章來寫推文。
相比較于轉(zhuǎn)錄組層面，其上游的基因組層面是更需要涉獵的，因為它是本質(zhì)，一切后續(xù)的生物學(xué)事件都是由基因決定的。我們可以說什么轉(zhuǎn)錄后修飾也很重要，它決定了基因最終是否發(fā)揮功能，以及發(fā)揮多大的功能。但是，今天Immugent要說的是如果最開始這個基因都不工作，那么下游的各種轉(zhuǎn)錄本和蛋白都無重談起。其實(shí)用于基因組研究的技術(shù)已經(jīng)有很多了，比如全基因組測序(WGS)，全外顯子測序技術(shù)(WES)，以及全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)等。但這些都不是Immugent今天要講的主角，今天的主場是屬于數(shù)量性狀座位/數(shù)量性狀基因座(quantitative trait locus，QTLs)。
復(fù)雜性狀（Complex traits）通常是指由多個基因和環(huán)境共同作用的性狀，包括了數(shù)量性狀和常見的疾病等。因此研究復(fù)雜性狀的遺傳基礎(chǔ)就不能使用經(jīng)典的遺傳學(xué)實(shí)驗手段了（例如，孟德爾的豌豆），而要另辟蹊徑。目前，GWAS和QTL分析是研究復(fù)雜性狀遺傳結(jié)構(gòu)的主要手段。與GWAS 相比，QTL定位可算歷史悠久，已經(jīng)發(fā)展了近一個世紀(jì)，是研究數(shù)量性狀遺傳基礎(chǔ)的主要手段。有趣的是，GWAS 實(shí)質(zhì)是利用連鎖不平衡定位，而QTL的實(shí)質(zhì)，是確定分子標(biāo)記與QTL之間的連鎖關(guān)系，基本原理是QTL與連鎖標(biāo)記的共分離。當(dāng)分子標(biāo)記與某一個性狀的QTL連鎖時，不同標(biāo)記基因型個體的表型值將存在顯著差異。通過分析表型間差異，就可以推斷與分子標(biāo)記相連鎖的QTL的位置和效應(yīng)，也就是定位。如今的QTL分析較之前有很多的改善，可謂是各種混搭了，而且效果不錯，下面Immugent就通過幾篇重磅研究來系統(tǒng)解讀一下TL分析如何用于我們的科研設(shè)計中。
1. QTL分析締造兩篇NAR數(shù)據(jù)庫齊發(fā)
上面也說到，有關(guān)QTL分析的文章在很久之前就有了，國外很多研究物種進(jìn)化、基因組相關(guān)疾病的課題組一直都在使用這項技術(shù)進(jìn)行研究，但是國內(nèi)一直都沒有特別出色的相關(guān)工作報道。而真正在國內(nèi)引起巨大轟動的是華中科技大學(xué)的一位博后（現(xiàn)在是華中農(nóng)業(yè)大學(xué)的老師），她在短時間內(nèi)連發(fā)了兩篇NAR，構(gòu)建了兩個QTL相關(guān)數(shù)據(jù)庫：PancanQTL和Pancan-meQT，而且全都是通過挖掘現(xiàn)有的QTL數(shù)據(jù)。PancanQTL和Pancan-meQTL兩款數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)均來源于The Cancer Genome Atlas (TCGA)數(shù)據(jù)庫，分別介紹了33種癌癥的eQTL數(shù)據(jù)以及23種癌癥的meQTL數(shù)據(jù)，QTL數(shù)據(jù)又分為cis-QTL和trans-QTL，數(shù)據(jù)處理過程類似，包括基因型數(shù)據(jù)、表達(dá)數(shù)據(jù)及甲基化數(shù)據(jù)收集和處理；協(xié)變量分析；eQTL及meQTL識別；survival相關(guān)的eQTL/meQTL及GWAS相關(guān)的eQTL/meQTL分析等。
圖1：
首先介紹一下這第一個數(shù)據(jù)庫：PancanQTL。我們知道eQTL分析主要是將基因表達(dá)的變化與基因型聯(lián)系起來，是理解基因調(diào)控和解釋疾病相關(guān)位點(diǎn)所必需的。目前鑒定的eQTL主要存在于血液和其他正常組織樣本中。然而，在PancanQTL之前，還沒有數(shù)據(jù)庫全面提供大量癌癥樣本中的eQTL。因此，作者就利用來自the cancer Genome Atlas (TCGA)的33種癌癥類型的9196個腫瘤樣本的基因型和表達(dá)數(shù)據(jù)，在cis-eQTL分析中鑒定出5,606,570個eQTL基因?qū)Γ趖rans-eQTL分析中鑒定出231,210個eQTL基因?qū)Α?/p>
圖2：
此外，作者進(jìn)一步進(jìn)行了生存分析，確定了22212個與患者總生存期相關(guān)的eQTL。最后，作者將這些eQTL與全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)數(shù)據(jù)聯(lián)系起來，并鑒定出337,131個與現(xiàn)有GWAS位點(diǎn)重疊的eQTL。最后，基于上面分析的結(jié)果，作者開發(fā)了一個用戶友好的數(shù)據(jù)庫PancanQTL(http: //bioinfo.life.hust.edu.cn/PancanQTL/)，用于存儲cis-eQTL, trans-eQTL，生存相關(guān)的eQTL和GWAS相關(guān)的eQTL，在這個數(shù)據(jù)庫中支持用戶搜索，瀏覽和下載腫瘤相關(guān)的eQTL數(shù)據(jù)?？傊琍ancanQTL可以幫助研究者了解遺傳變異在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用。
說完第一個數(shù)據(jù)庫，繼續(xù)下一個數(shù)據(jù)庫：Pancan-meQTL數(shù)據(jù)庫。眾所周知，DNA甲基化是調(diào)控基因表達(dá)的重要表觀遺傳機(jī)制，異常的DNA甲基化已在包括癌癥在內(nèi)的各種人類疾病中被觀察到。此外，單核苷酸多態(tài)性可以通過影響DNA甲基化來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后，基于此，大量的DNA甲基化數(shù)量性狀位點(diǎn)(meQTL)已在生理和病理背景下被鑒定出來。然而，目前還沒有開發(fā)出數(shù)據(jù)庫來系統(tǒng)地分析多種癌癥類型的meQTL。
圖3：
基于以上存在的QTL研究短板，作者首次提出了pancan-meQTL的理念，并且通過整合全基因組基因型和DNA甲基化數(shù)據(jù)，pancan-meQTL數(shù)據(jù)庫全面提供來自癌癥基因組圖譜的23種癌癥類型的meQTL。在這項研究中，作者共鑒定出8,028,964個順式meQTL和965,050個反式meQTL。其中，23,432個meQTL與患者總生存時間相關(guān)。最后，作者確定了2，214，458個與通過全基因組關(guān)聯(lián)研究確定的已知位點(diǎn)重疊的meQTL。pacan-meQTL提供了一個用戶友好的web界面(http://bioinfo.life.hust.edu.cn/Pancan-meQTL/)，方便用戶瀏覽、搜索和下載感興趣的meQTL數(shù)據(jù),該數(shù)據(jù)庫是研究遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)在癌癥中的作用的寶貴資源。
2. 利用QTL數(shù)據(jù)構(gòu)建DICE從而鑒定遺傳變異對免疫細(xì)胞基因表達(dá)的影響
基因組的很多研究都是將遺傳密碼中的數(shù)千個變異與人類疾病相關(guān)聯(lián)在一起，但是這些關(guān)聯(lián)性并沒有輕易地揭示出這些變異如何影響細(xì)胞功能，或者為研究者提供如何可能進(jìn)行干預(yù)以降低風(fēng)險或治療疾病。許多這些變異發(fā)生在基因之間的很大程度上未知的基因組DNA序列中，這些DNA序列可能指導(dǎo)細(xì)胞如何以及何時使用某些基因，但是它們實(shí)際調(diào)節(jié)哪些基因仍然是個謎。更重要的是，雖然人體中的每個細(xì)胞都含有相同的遺傳密碼，但是不同的細(xì)胞使用不同的信息，根據(jù)每個細(xì)胞在體內(nèi)的獨(dú)特作用來打開或關(guān)閉基因。為了準(zhǔn)確的揭示各種免疫細(xì)胞的這種精密的調(diào)控機(jī)制，利用QTL數(shù)據(jù)分析在2018年發(fā)表在Cell雜志上的一篇文章，名為：Impact of Genetic Polymorphisms on Human Immune Cell Gene Expression的研究，在當(dāng)時的免疫學(xué)界引起了巨大轟動，這也是將大隊列的QTL數(shù)據(jù)用于免疫細(xì)胞研究的典型范例。
圖4：
為了構(gòu)建這種免疫細(xì)胞QTL圖譜，Vijayanand團(tuán)隊首先從健康供者的血液樣本中分離出不同類型的免疫細(xì)胞。他們隨后評估了供者特異性的遺傳變異，并利用RNA測序確定每種細(xì)胞類型中的每個基因的活性水平。這種分析包括了13種類型的免疫細(xì)胞。對于其中的兩個免疫細(xì)胞類型，除了評估處于靜息的無活性狀態(tài)的細(xì)胞中的基因活性外，該團(tuán)隊使用抗體激活這些免疫細(xì)胞，刺激方式類似于它們在識別病原體或惡性癌細(xì)胞時接受到刺激物，隨后也在這種激活中分析處于這種激活狀態(tài)下的基因活性譜。
最終，Vijayanand團(tuán)隊對1500多個樣本進(jìn)行了測序和分析，結(jié)果就是產(chǎn)生了大量的數(shù)據(jù)。通過篩選這些數(shù)據(jù)，該團(tuán)隊已發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的一些令人吃驚的特征。比如，這些研究人員發(fā)現(xiàn)特定類型的免疫細(xì)胞中的基因活性在男性和女性之間存在顯著差異。此外，他們發(fā)現(xiàn)僅在一種細(xì)胞類型中，遺傳變異通常影響附近基因的表達(dá)；最重要的是，這些獨(dú)特差異在使用全血時可能不會被檢測到。最后，他們還開始跟進(jìn)一些關(guān)鍵的實(shí)驗驗證，以便研究他們的數(shù)據(jù)是否揭示了某些與疾病相關(guān)的基因發(fā)揮的作用。
圖5：
雖然DICE已是一個人類免疫細(xì)胞的寶貴資源，但是Vijayanand團(tuán)隊承認(rèn)這種免疫細(xì)胞圖譜并不完整。Vijayanand及其同事們隨后繼續(xù)開展他們的免疫相關(guān)QTLs分析相關(guān)工作，以期在這種數(shù)據(jù)庫中添加更多的活化細(xì)胞類型以及更罕見的免疫細(xì)胞類型。同時，他們還計劃將其擴(kuò)展到每個細(xì)胞的圖譜，以便包括諸如表觀遺傳圖譜之類的新信息，這將有助于確定基因調(diào)控變異的位置。隨后不僅，同樣是他們團(tuán)隊揭示了常見的基因變異在感染過程中如何影響免疫細(xì)胞的功能，相關(guān)研究已于去年發(fā)表在SCIENCE IMMUNOLOGY雜志上，篇名為：Single-cell eQTL analysis of activated T cell subsets reveals activation and cell type–dependent effects of disease-risk variants，這項研究為CD4+ T細(xì)胞亞群之間的基因表達(dá)差異提供了迄今為止最深入和全面的QTL信息。
3. ImmuNexUT從基因?qū)用骊U述“免疫相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理”
如果說DICE數(shù)據(jù)庫只是揭示了生理狀況下各種免疫細(xì)胞的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，那么接下來的這項于2021年發(fā)表在Cell雜志上的研究，則是利用QTL分析著手解決免疫相關(guān)疾病的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，篇名為：Dynamic landscape of immune cell-specific gene regulation in immune-mediated diseases。在這項研究中，作者共納入了來自337名被診斷患有10類免疫相關(guān)疾病的患者和79名健康志愿者，并對其中每個樣本共計28個不同的免疫細(xì)胞亞群進(jìn)行分析，最終利用eQTLs解析了不同免疫細(xì)胞類型和疾病的獨(dú)特的基因表達(dá)譜。最終，作者揭示了在免疫條件以及細(xì)胞類型背景下 eQTLs 效應(yīng)的動態(tài)變化，這種細(xì)胞類型特異性的、和環(huán)境相關(guān)的 eQTLs 顯示出與免疫疾病相關(guān)的遺傳變異的顯著富集，并且與疾病相關(guān)的細(xì)胞類型、基因和環(huán)境有關(guān)。
圖6：
首先，作者對416個志愿者的9852個樣本的基因表達(dá)數(shù)據(jù)中進(jìn)行分析，純化了28種不同的免疫細(xì)胞類型，包括幾乎所有類型的外周免疫細(xì)胞。作者發(fā)現(xiàn)基因表達(dá)差異大都可以用細(xì)胞類型QTL的差異來解釋，個體間的差異和臨床診斷部分對基因表達(dá)變異的解釋程度較輕。作者使用層次聚類分析表明，基因表達(dá)模式準(zhǔn)確地再現(xiàn)了分離的免疫細(xì)胞亞型。每個細(xì)胞亞群都有特定表達(dá)的基因，包括細(xì)胞因子受體或模式識別受體，表明它們對環(huán)境信號有不同的反應(yīng)。為了進(jìn)一步比較基因模塊失調(diào)的模式時，IMD被分為兩組，主要對應(yīng)于臨床不同的自身免疫性疾病(SLE、MCTD、SSc、SjS、IIM和RA)和自身炎癥性疾病(BD和AOSD)。此外，除了IMD中常見的異常調(diào)節(jié)途徑外，一些基因在特定疾病中展現(xiàn)出獨(dú)特的異常表達(dá)情況，暗示了未經(jīng)識別的致病機(jī)制。
為了評估納入患者來源樣本對eQTLs鑒定的影響，作者接下來分別對健康志愿者樣本或IMD患者樣本的每個細(xì)胞亞群進(jìn)行eQTLs分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)一些eQTLs僅在IMD患者中顯著，并且在不同的細(xì)胞類型中IMD特異的eQTLs數(shù)目存在差異，但是整體趨勢傾向于髓系細(xì)胞較多。與在健康志愿者和IMD患者中均顯著存在的eQTLs相比，IMD特異性的eQTLs在增強(qiáng)子和刺激后誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞ATAC-seq峰中顯著富集。這些觀察表明，使用不同患者來源的樣本進(jìn)行eQTLs鑒定有助于在生理條件下識別刺激依賴的eQTLs，這些eQTLs與疾病生物學(xué)相關(guān)，而在健康志愿者樣本中很難檢測到。
圖7：
最后，作者利用eQTLs數(shù)據(jù)集來解釋IMD相關(guān)的GWAS信號，使用分層LD回歸評分來評估eQTLs與GWAS結(jié)果的相關(guān)性。當(dāng)通過聯(lián)合回歸分析的eQTLs注釋來制約共享元素時，盡管免疫疾病和免疫細(xì)胞eQTLs的特異性關(guān)聯(lián)仍然存在，但大多數(shù)非免疫性狀的關(guān)聯(lián)會減弱。在某些情況下，GWAS頂部信號的eQTLs效應(yīng)指向疾病易感基因。因此，作者通過鄰近性評估了NHGRIEBI GWAS目錄中頂級變異的富集情況，結(jié)果與非免疫性狀GWAS在GTEx eQTLs中的富集形成對比。并且在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中進(jìn)行了免疫細(xì)胞亞群的特異性分析，這些亞群特異性和eQTLs可能對免疫細(xì)胞編排有很大影響，并可能與復(fù)雜的疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)。
4. 單細(xì)胞eQTL分析確定自身免疫性疾病相關(guān)基因調(diào)控機(jī)制
這幾年單細(xì)胞測序有多火，小編想必就不用多說了?？v觀這幾年生命醫(yī)學(xué)界，可以說是樣樣都有單細(xì)胞，樣樣都能做單細(xì)胞。當(dāng)然，在科技發(fā)展迅速的當(dāng)下，QTL數(shù)據(jù)也可以實(shí)現(xiàn)在單細(xì)胞水平的聯(lián)合分析。需要注意的是,在單細(xì)胞分辨率的數(shù)據(jù)生成過程中，研究者對遺傳差異如何在細(xì)胞水平上促進(jìn)免疫變異的認(rèn)識上主要受到兩個挑戰(zhàn)的限制。其中的一個挑戰(zhàn)是對許多樣品進(jìn)行測序，另一個挑戰(zhàn)是對每個樣品的大量細(xì)胞進(jìn)行測序。但是，解決這些挑戰(zhàn)對于剖析常見異質(zhì)性疾病的遺傳和分子基礎(chǔ)是非常必要的。因此，一項2022年發(fā)表在Science期刊上的研究中，篇名為為“Single-cell eQTL mapping identifies cell type–specific genetic control of autoimmune disease”,多單位合作的研究人員通過構(gòu)建OneK1K隊列，將單個細(xì)胞的基因表達(dá)譜和基因圖譜聯(lián)系起來。在這項研究，作者不僅對從982名供者體內(nèi)收集的127萬個外周血單核細(xì)胞（PMBC）進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)，同時作者還開發(fā)了一個用于單個細(xì)胞分類的功能框架，通過將scRNA-seq數(shù)據(jù)與基因型數(shù)據(jù)相結(jié)合，繪制了14種免疫細(xì)胞類型中每種細(xì)胞基因表達(dá)的遺傳效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，并確定了26597個獨(dú)立的順式表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)(eQTL)。
圖8：
利用每個基因座上的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）區(qū)域以外的頂級相關(guān)eQTL單核苷酸多態(tài)性（eQTL single-nucleotide polymorphism, eSNP），這些作者確定了990個反式作用效應(yīng)，其中的大多數(shù)（63.6%）是細(xì)胞類型特異性的。他們展示了eQTL如何在從初始狀態(tài)過渡到記憶狀態(tài)的B細(xì)胞中產(chǎn)生動態(tài)等位基因效應(yīng)。
總的來說，他們確定了在整個B細(xì)胞成熟過程中表達(dá)的1988對eSNP-eGene（gene with an eQTL, 具有eQTL的基因，縮寫為eGene），其中333對eSNP-eGene在B細(xì)胞分化過程中具有統(tǒng)計學(xué)意義上的等位基因效應(yīng)變化。在333對eSNP-eGene 中，66%僅從動態(tài)eQTL分析中發(fā)現(xiàn)，而在細(xì)胞類型中獨(dú)立測試效應(yīng)時沒有觀察到，這突顯了研究決定免疫細(xì)胞功能的細(xì)胞狀態(tài)特異性效應(yīng)的重要性。他們研究了eQTL如何影響特定細(xì)胞類型中必需免疫基因的表達(dá)變化，并為復(fù)雜的自身免疫性疾病中細(xì)胞機(jī)制的既定假設(shè)提供了實(shí)驗支持。
圖9：
在這項研究中，作者開發(fā)了一個細(xì)胞分類框架，并通過結(jié)合scRNA-seq數(shù)據(jù)和基因型數(shù)據(jù)，他們繪制了14種免疫細(xì)胞類型中每種類型的基因表達(dá)的遺傳效應(yīng)，并確定了26597個獨(dú)立的順式表達(dá)數(shù)量性狀基因座（eQTL）。他們發(fā)現(xiàn)其中的大多數(shù)eQTL對基因表達(dá)的等位基因效應(yīng)是細(xì)胞類型特異的。他們的結(jié)果在兩個獨(dú)立的隊列中得到了重現(xiàn)，其中的一個隊列由與他們的發(fā)現(xiàn)隊列不同血統(tǒng)的個體組成。在所有的基因座上，他們的發(fā)現(xiàn)隊列和重現(xiàn)隊列在不同免疫細(xì)胞類型中的等位基因方向的一致性在72.2至98.1%之間。最后，這些作者整合了七種常見的自身免疫性疾病的遺傳關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，并確定了以細(xì)胞類型特異性方式運(yùn)作的遺傳效應(yīng)的顯著富集。通過單細(xì)胞eQTL和全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）位點(diǎn)的共定位，他們發(fā)現(xiàn)19%的順式eQTL與GWAS風(fēng)險關(guān)聯(lián)的因果位點(diǎn)（causal loci）相同。利用孟德爾隨機(jī)化的方法，他們發(fā)現(xiàn)了305個基因座通過特定細(xì)胞類型和亞群的基因表達(dá)變化導(dǎo)致自身免疫性疾病的因果途徑。
6.展望
就像本文開頭說到的那樣，QTL分析都發(fā)展了進(jìn)一個世紀(jì)了，它的體系可謂是非常成熟了，特別是近20年通過高通量測序?qū)崿F(xiàn)的全基因組多樣本的QTL檢測，將它的優(yōu)勢發(fā)揮得淋漓盡致。此外，無論是開頭最開始講到的PancanQTL和Pancan-meQTL兩款數(shù)據(jù)庫，還是后面QTL一步步應(yīng)用在正常免疫細(xì)胞，病理狀況下的免疫細(xì)胞以及單細(xì)胞層面的QTL分析，我們可以看出這項技術(shù)的應(yīng)用方向正在不斷擴(kuò)展。
在如今這個生物科技迅速發(fā)展的時代，做出一項優(yōu)秀的科研工作所缺的不再是各種技術(shù)，而是如何將這些技術(shù)很好的串聯(lián)到一起，使其每種技術(shù)的優(yōu)勢都發(fā)揮得淋漓盡致，這就意味著需要課題的主導(dǎo)者有一個良好的科研思維?？蒲兴季S的高度決定了最終成果的高度，而要想找出一個比較優(yōu)秀的科研思路，我們不需要會做每一項技術(shù)，因為這些公司都可以做，但是我們必須知道的是每一種技術(shù)的特點(diǎn)和優(yōu)勢所在，這樣才會有助于我們選擇合適的工具輔助我們做好科研工作。
最后要說的是，無論是GWAS還是QTL分析，目的都是為了找到與性狀/疾病緊密關(guān)聯(lián)的候選基因。然而找到候選基因僅僅只是一個開始，后續(xù)還需要根據(jù)方案設(shè)計，結(jié)合其他組學(xué)手段，模型驗證等來深入分析，整個過程可謂任重而道遠(yuǎn)。但是對于大多數(shù)人來說，我們要學(xué)的不是如何分析QTL定位數(shù)據(jù)，更不是要每個人都去做QTL，那樣就太耗錢耗力了。事實(shí)上，我們只需要知道如何利用已經(jīng)發(fā)表的QTL數(shù)據(jù)得到的結(jié)果，對其進(jìn)行二次挖掘，或者直接用他們分析出的結(jié)果，挑選出幾個關(guān)鍵的進(jìn)行驗證即可。當(dāng)然這樣的思路也有很成熟的體系了，如近幾年很火熱的孟德爾隨機(jī)化分析就是其中一類。最后，Immugent就是希望本篇推文能給大家?guī)硪恍╆P(guān)于基因組研究的思考，并運(yùn)用在自己的科研設(shè)計中。
[參考文獻(xiàn)]
[1] Gong J, Mei S, Liu C, Xiang Y, Ye Y, Zhang Z, Feng J, Liu R, Diao L, Guo AY, Miao X, Han L. PancanQTL: systematic identification of cis-eQTLs and trans-eQTLs in 33 cancer types. Nucleic Acids Res. 2018 Jan 4;46(D1):D971-D976. doi: 10.1093/nar/gkx861. PMID: 29036324; PMCID: PMC5753226.
[2] Gong J, Wan H, Mei S, Ruan H, Zhang Z, Liu C, Guo AY, Diao L, Miao X, Han L. Pancan-meQTL: a database to systematically evaluate the effects of genetic variants on methylation in human cancer. Nucleic Acids Res. 2019 Jan 8;47(D1):D1066-D1072. doi: 10.1093/nar/gky814. PMID: 30203047; PMCID: PMC6323988.
[3] Schmiedel BJ, Singh D, Madrigal A, Valdovino-Gonzalez AG, White BM, Zapardiel-Gonzalo J, Ha B, Altay G, Greenbaum JA, McVicker G, Seumois G, Rao A, Kronenberg M, Peters B, Vijayanand P. Impact of Genetic Polymorphisms on Human Immune Cell Gene Expression. Cell. 2018 Nov 29;175(6):1701-1715.e16. doi: 10.1016/j.cell.2018.10.022. Epub 2018 Nov 15. PMID: 30449622; PMCID: PMC6289654.
[4] Ota M, Nagafuchi Y, Hatano H, Ishigaki K, Terao C, Takeshima Y, Yanaoka H, Kobayashi S, Okubo M, Shirai H, Sugimori Y, Maeda J, Nakano M, Yamada S, Yoshida R, Tsuchiya H, Tsuchida Y, Akizuki S, Yoshifuji H, Ohmura K, Mimori T, Yoshida K, Kurosaka D, Okada M, Setoguchi K, Kaneko H, Ban N, Yabuki N, Matsuki K, Mutoh H, Oyama S, Okazaki M, Tsunoda H, Iwasaki Y, Sumitomo S, Shoda H, Kochi Y, Okada Y, Yamamoto K, Okamura T, Fujio K. Dynamic landscape of immune cell-specific gene regulation in immune-mediated diseases. Cell. 2021 May 27;184(11):3006-3021.e17. doi: 10.1016/j.cell.2021.03.056. Epub 2021 May 1. PMID: 33930287.
[5] Schmiedel BJ, Gonzalez-Colin C, Fajardo V, Rocha J, Madrigal A, Ramírez-Suástegui C, Bhattacharyya S, Simon H, Greenbaum JA, Peters B, Seumois G, Ay F, Chandra V, Vijayanand P. Single-cell eQTL analysis of activated T cell subsets reveals activation and cell type-dependent effects of disease-risk variants. Sci Immunol. 2022 Feb 25;7(68):eabm2508. doi: 10.1126/sciimmunol.abm2508. Epub 2022 Feb 25. PMID: 35213211; PMCID: PMC9035271.
[6] Yazar S, Alquicira-Hernandez J, Wing K, Senabouth A, Gordon MG, Andersen S, Lu Q, Rowson A, Taylor TRP, Clarke L, Maccora K, Chen C, Cook AL, Ye CJ, Fairfax KA, Hewitt AW, Powell JE. Single-cell eQTL mapping identifies cell type-specific genetic control of autoimmune disease. Science. 2022 Apr 8;376(6589):eabf3041. doi: 10.1126/science.abf3041. Epub 2022 Apr 8. PMID: 35389779.
