掃碼聯(lián)系客服
膠質(zhì)瘤是最常見的腦部惡性腫瘤，患者的平均生存時間為18月。對患者的生存時間基于分子標(biāo)志預(yù)測，可以找出具有具有治療潛力的患者。通過匯總多個模型的預(yù)測結(jié)果，可以構(gòu)建更加具有魯棒性，范化能力更強的模型，這在機器學(xué)習(xí)中被稱為集成學(xué)習(xí)（ensemble learning），9月22日來自青島大學(xué)研究者的論文“The genetic algorithm-aided three-stage ensemble learning method identified a robust survival risk score in patients with glioma”，介紹了結(jié)合遺傳算法，集成學(xué)習(xí)的生存時間預(yù)測模型。該文將詳細(xì)介紹其算法原理。
論文鏈接：https://academic.oup.com/bib/article-abstract/23/5/bbac344/6694808?redirectedFrom=fulltext&login=false
1）如何訓(xùn)練生存率預(yù)測算法
算法的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，來自11個公開數(shù)據(jù)庫的集合，包含患者的RNA表達(dá)譜和生存時間。其中來自TCGA和CGGA693這兩個樣本量較大的數(shù)據(jù)集被用作訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，而全部數(shù)據(jù)集（總計1191個樣本）被當(dāng)作測試數(shù)據(jù)集。
在模型訓(xùn)練的第一階段，使用TCGA數(shù)據(jù)集通過基因配對（gene-pairing）算法進(jìn)行特征提取，以避免批次效應(yīng)；訓(xùn)練的第二階段，在CGGA693數(shù)據(jù)集上，通過10疊交叉驗證，在47個基礎(chǔ)預(yù)測模型（例如隨機森林，決策樹，支持向量機）上通過對參數(shù)的網(wǎng)格搜索，找出最優(yōu)的模型參數(shù)組合；而在第三階段，在TCGA數(shù)據(jù)集上，通過遺傳算法，從第二階段訓(xùn)練得出的模型中，找出最優(yōu)的三個模型，作為最終進(jìn)入集成學(xué)習(xí)框架的三個基礎(chǔ)模型。之后在所有11個來源的數(shù)據(jù)集上，對訓(xùn)練的模型進(jìn)行評價。
圖1：預(yù)測算法訓(xùn)練三階段的示意圖
具體來看每一階段的訓(xùn)練過程，根據(jù)醫(yī)學(xué)信息，選取217個關(guān)鍵基因，之后通過Cox回歸，找出203個關(guān)鍵基因，用于進(jìn)一步的特征工程。之后將剩下了的203個基因兩兩配對，形成203*202個基因?qū)Γ鶕?jù)下圖的公式，進(jìn)行配對。之后對于每個樣本，判斷配對所處的頻率所在的相對位置，選取位于20-80%的基因?qū)Γㄈコ切┰谠撆沃械谋磉_(dá)量大多是存在相關(guān)性，即A在大多數(shù)時大于或小于B的基因?qū)Γ?，以避免批次差異。?jīng)此過程選出的6300個基因?qū)Γㄟ^與生存時間做Lasso回歸，選出最終用做特征的40個基因?qū)Α?/p>
圖2：基因?qū)λ惴ㄈコ涡?yīng)的效果，a是各個基因?qū)CA降維后的結(jié)果，b與c是各個數(shù)據(jù)集上，基因組合在去批次效應(yīng)之前的降維結(jié)果，d是去除異常值之后，對剩余的基因?qū)Ρ磉_(dá)量的降維結(jié)果，可見去批次效應(yīng)之前，降維結(jié)果顯示不同批次聚在一起，去除后則相對均一。
之后的原始的預(yù)測模型訓(xùn)練，在新數(shù)據(jù)集CGGA693上利用上一階段得到的特征，在47個模型上，通過10折交叉驗證和網(wǎng)格搜索，依次尋找每個模型下的預(yù)測準(zhǔn)確性最高的參數(shù)組合。在第三階段，依舊使用同一批數(shù)據(jù)，使用遺傳算法，找出采取那些模型的組合，能夠以更高的效能進(jìn)行生存時間預(yù)測。以選取那些模型組合作為基因型，以集成學(xué)習(xí)后預(yù)測誤差為表型。最初選取隨機組合的預(yù)測模型作為基因型，通過不斷的模擬進(jìn)化過程（讓模型組合經(jīng)過點突變和重組），再通過其預(yù)測準(zhǔn)確性作為適應(yīng)度，選擇下一代模型組合的“物種池”，以此找出選取那些模型組合進(jìn)行集成學(xué)習(xí)時，預(yù)測的準(zhǔn)確性最高。最后在全部數(shù)據(jù)集組成的樣本集合上，評價模型的準(zhǔn)確性。
2）如何評價生存率預(yù)測算法
預(yù)測過程中，考察了診斷后從第一年到第五年的生存率（使用ROC評價），并通過泛癌癥分析，在五種不同的癌癥下，使用訓(xùn)練的模型進(jìn)行預(yù)測。作者還提供了一個在線工具h(yuǎn)ttps://sujiezhulab.shinyapps.io/3S_score/，用戶可通過上傳數(shù)據(jù)，使用訓(xùn)練好的模型進(jìn)行生存率預(yù)測，該工具可作為對膠質(zhì)瘤患者基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險評估的易用工具。
評價時先按照生存率預(yù)測，將患者分為兩組，計算不同風(fēng)險組的Kaplan–Meier s生存時間曲線，在11個數(shù)據(jù)集中的每一個，以及組合后測試集上，可以看到兩組的生存率有顯著差異。
圖3：在不同數(shù)據(jù)集上，高風(fēng)險與低風(fēng)險組生存率曲線
之后判斷針對個體患者的1年，3年，5年的生存率預(yù)測，通過ROC曲線評價預(yù)測準(zhǔn)確性，結(jié)果見圖4.
圖4：不同數(shù)據(jù)集上，最終訓(xùn)練得出模型針對患者1，3，5年生存概率預(yù)測的ROC曲線。在所有樣本的數(shù)據(jù)集上，第一年生存率ROC為0.705, 第三年為0.825，第五年為0.839
為了說明模型預(yù)測的魯棒性，通過將樣本和標(biāo)簽置換（npermutation test），重新計算ROC，發(fā)現(xiàn)新預(yù)測的結(jié)果和之前的結(jié)果是相近的，這說明模型是學(xué)到了數(shù)據(jù)間的特征，而非僅僅記住數(shù)據(jù)標(biāo)簽。
圖6，經(jīng)過300次標(biāo)簽置換（permutation test）后，模型的預(yù)測準(zhǔn)確性差異不大
圖7。A，模型的可解釋性，將各個基因表達(dá)量對應(yīng)的風(fēng)險值。B，基于膠質(zhì)瘤訓(xùn)練的模型在其它6種癌癥上預(yù)測得出的風(fēng)險高與低兩組對應(yīng)的生存曲線存在顯著差異。
3）總結(jié)
該論文的亮點，不僅在于提供了一個簡單易用的，對膠質(zhì)瘤及其它癌癥患者基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)預(yù)測預(yù)后效果（生存率）的在線工具，更在于提出了一種可以借鑒的生信分析思路，即先通過搜集不同來源的公開數(shù)據(jù)集，之后通過判斷組間數(shù)據(jù)的相關(guān)性，選出不存在組間依賴的特征集合，以此去除批次效應(yīng)。之后批量訓(xùn)練各類預(yù)測模型，再通過諸如遺傳算法的組合優(yōu)化算法，找出使用那些分類器集合后的預(yù)測效果最佳。通過類似的套路，可以對各種癌癥，使用多組學(xué)，多來源進(jìn)行類似的模型構(gòu)建，預(yù)期也會產(chǎn)生比單一預(yù)測模型，或基于所有基礎(chǔ)預(yù)測模型的集成學(xué)習(xí)更優(yōu)的結(jié)果。
