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腫瘤微環(huán)境（TME）已逐漸成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點之一，越來越多的證據(jù)闡明了它們在預(yù)測結(jié)局和治療效果方面的臨床病理學(xué)意義。今天就跟著小編一起來看看一篇 2022年2月發(fā)表在Cancer Immunology Research（IF：12.020）上的文章。該文采用兩種計算算法，全面估計了胃癌患者的TME浸潤模式，并將TME表型與胃癌的基因組特征和臨床病理特征系統(tǒng)關(guān)聯(lián)。
一、研究背景
近年來，關(guān)于微環(huán)境中的細胞豐度以及癌細胞和腫瘤微環(huán)境中上調(diào)的信號通路已經(jīng)在一些研究中進行了相應(yīng)的闡述。但對于胃癌來說，迄今為止尚未有全面闡明TME浸潤細胞的綜合景觀。
在本研究中，作者基于臨床注釋的胃癌基因表達譜數(shù)據(jù)，估計了胃癌患者524例腫瘤的TME浸潤模式，并將TME表型與胃癌的基因組特征和臨床病理特征系統(tǒng)地關(guān)聯(lián)起來。而且建立了一種量化TME滲透模式（TMEscore）的方法，其被認(rèn)為是免疫檢查點抑制劑反應(yīng)的穩(wěn)健預(yù)后生物標(biāo)志物和預(yù)測因素。
二、數(shù)據(jù)與方法
1.數(shù)據(jù)：整合了包含臨床信息的七個胃癌/胃腺癌樣本隊列，即ACRG / GSE62254，GSE57303，GSE84437，GSE15459，GSE26253，GSE29272和TCGA-STAD。
2.表征胃癌TME全局景觀的方式
（1）使用反卷積算法CIBERSORT和LM22基因標(biāo)記，對22種人類免疫細胞表型（包括B細胞，T細胞，自然殺傷細胞，巨噬細胞，DC和骨髓亞群）進行敏感和特異性的區(qū)分，通過應(yīng)用微環(huán)境細胞群計數(shù)器方法，來推斷混合細胞類型的大量腫瘤樣本數(shù)據(jù)中的細胞類型比例（尤其是基質(zhì)細胞）。定量了TME中常見的八個免疫細胞群和兩個基質(zhì)細胞群的豐度。
（2）對匹配TME細胞表達譜的腫瘤使用分層聚類和無監(jiān)督聚類（如隨機森林算法）方式對具有不同浸潤模式的腫瘤和患者進行分組和分類。用R包ConsensuClusterPlus重復(fù)1000次以評估聚類穩(wěn)定性。最終分類并定義為3個TME基因簇和3組對應(yīng)患者。
3. TMEscore的定義：
TMEclusters中的每個DEG在進行標(biāo)準(zhǔn)化、降維和聚類后，被定義為TME signatures。作者首先將每個基因簽名的表達轉(zhuǎn)化為z-score。然后進行主成分分析（PCA），提取主成分1作為特征評分（TME signature score）。
在獲得每個基因特征評分的預(yù)后價值后，應(yīng)用類似于GGI（基因組等級指數(shù)）的方法來定義每個患者的TMEscore：
（其中i為Cox系數(shù)為正的簇的特征分?jǐn)?shù)，j為Cox系數(shù)為負的基因的表達量。）
三、結(jié)果
1.腫瘤-免疫細胞相互作用、細胞譜系及其對胃癌患者總生存期影響的綜合景觀。
聚類分析揭示了TME細胞浸潤的三種不同模式：TMEcluster-A的特征是癌癥相關(guān)成纖維細胞，M2巨噬細胞，靜息DC和靜息肥大細胞的浸潤增加，并且在其他TME細胞類型中表現(xiàn)出可變的減少; TMEcluster-B表現(xiàn)出M0巨噬細胞、中性粒細胞、活化DC和活化MC的高浸潤; TMEcluster-C顯示CD8 + T細胞，M1巨噬細胞和活化的記憶CD4 + T細胞的浸潤顯著增加。
數(shù)據(jù)顯示的主要TME細胞浸潤亞型在生存率上存在顯著差異（P < 0.001），其中TMEcluster-A（83例患者）與較差的預(yù)后顯著相關(guān)，TMEcluster-C（119例患者）與較好的預(yù)后相關(guān)。
2.功能和途徑富集分析結(jié)果分析
參與免疫激活的基因的過表達的基因富集在基因簇C中；而上調(diào)的基質(zhì)相關(guān)基因在基因簇A中富集。且基因簇A與TGFb/EMT通路相關(guān)的高表達相關(guān)。
3. TME表型的轉(zhuǎn)錄組性狀及臨床特征
每個基因簇（A-C）通過不同的特征（免疫相關(guān)特征、錯配相關(guān)特征和基質(zhì)相關(guān)特征）和TMEscore進行區(qū)分。
具有EMT亞型且預(yù)后差的基因簇A與低TME評分有關(guān)（Kruskal–Wallis， P < 2.2 × 10?16）。使用GSEA對簇A和C之間按log2 （fold change）排名所有轉(zhuǎn)錄本，我們發(fā)現(xiàn)TME cluster A中被認(rèn)為是T細胞抑制和排斥的基因集，包括與EMT、TGFβ信號傳導(dǎo)、血管生成和缺氧相關(guān)的基因集。
患者分為高和低TME評分組，高TME評分組的生存優(yōu)勢明顯。證實了TMEscore模型可以是一個獨立且穩(wěn)健的預(yù)后因素。
4. TCGA亞型和癌癥體細胞基因組的TME特征
在TCGA-STAD系列中評估了已定義的4種分子亞型的差異，較高的TME評分與EBV感染，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和胃癌的良好預(yù)后顯著相關(guān);而基因組穩(wěn)定（GS）亞型的TME評分較低，并且與較差的預(yù)后相關(guān)（圖AB）。預(yù)后最好的MSI高亞型的TME評分明顯高于其他兩種亞型（圖C）。signatures與TMEscore之間的相關(guān)性分析也在TCGA-STAD隊列中得到驗證（圖E），再次表明TMEscore是獨立且穩(wěn)健的預(yù)后生物標(biāo)志物。
5. TMEscore與免疫治療
TMEscore作為一種預(yù)后標(biāo)志物，它可以預(yù)測免疫治療的療效。作者首先評估了低/高TMEscore組在獨立胃癌數(shù)據(jù)集和癌癥分期之間的臨床預(yù)后價值（圖A）;隨后從TCGA數(shù)據(jù)集中估計了TMEscore在不同癌癥類型中的預(yù)后價值（圖B）。而對于TMEscore與免疫治療間的聯(lián)系，則用生存曲線和臨床緩解率（即完全緩解[CR]/部分緩解[PR]和疾病穩(wěn)定[SD]/疾病進展[PD]）來表征（圖CD、GH）?？筆D-1/ PD-L1/CTLA-4的免疫檢查點抑制劑和MAGE-A3抗原免疫治療的ROC分析也表明：TMEscore是免疫治療益處的預(yù)測性生物標(biāo)志物（圖EF\IJ）。綜上，作者表示他們的數(shù)據(jù)強烈表明TME評估與對不同免疫治療方法的反應(yīng)相關(guān)。
四、討論
TMEscore是一種綜合評估腫瘤微環(huán)境的工具，是預(yù)測胃癌生存率和指導(dǎo)更有效免疫治療策略的生物標(biāo)志物。并且，通過TME signatures評估免疫和基質(zhì)狀態(tài)表明TMEscore可以作為胃癌和其他14種癌癥患者的生存預(yù)測指標(biāo)。
對胃癌的四個亞型分析顯示，TMEscore在MSI和EBV分子亞型患者中表現(xiàn)出高評分，這些亞型已被證實對免疫檢查點阻斷更敏感。EMT和GS亞型患者中表現(xiàn)出低評分，強調(diào)了基質(zhì)激活是抵抗檢查點阻斷的核心機制。這可能有助于促進精準(zhǔn)免疫療法的發(fā)展以及免疫療法和抑制EMT信號通路的聯(lián)合方法。
在免疫治療方面，本文的研究對與TME浸潤模式相關(guān)的細胞，分子和遺傳因素的全面評估產(chǎn)生了一些見解，闡明了腫瘤對免疫療法的反應(yīng)，并可能指導(dǎo)新型藥物組合策略的開發(fā)。但由于并非所有高TMEscores患者的免疫治療成果顯著，因此預(yù)測模型應(yīng)納入更多臨床因素以提高準(zhǔn)確性。
