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自從2006年全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）問世以來，已經(jīng)經(jīng)歷了多個世代，從單隊列時代（5000人左右）到多隊列meta分析時代（GWAS meta-analysis；1萬-10萬）和生物庫時代（如UK Biobank 50萬人）。如今，GWAS已經(jīng)正式進(jìn)入了全球多生物庫meta分析的新時代，人數(shù)也正式來到了百萬級別，各類Post-GWAS分析應(yīng)運而生，是利用公開數(shù)據(jù)庫發(fā)表高影響因子文章的非常好的工具之一！如果說十年前Meta分析是大家追捧的對象，那么十年后必然是孟德爾隨機化（MR）的時代！
關(guān)于Post-GWAS分析的簡要介紹，已經(jīng)在前期與大家分享過，今天我們來講一講可以用來對GWAS進(jìn)行補充的——EWAS!即表觀基因組關(guān)聯(lián)分析，來看看表觀遺傳學(xué)變異如何聯(lián)合GWAS和MR分析關(guān)聯(lián)復(fù)雜疾?。?/strong>
GWAS可以用來鑒定新的基因以及染色體區(qū)域，為復(fù)雜疾病的致病基因定位提供了強有力的手段，但是越來越多的研究表明，復(fù)雜疾病的致病原因是多樣化的，基因組遺傳信息的變異是導(dǎo)致復(fù)雜疾病的重要因素之一，除此之外，表觀遺傳學(xué)的變異在復(fù)雜疾病的發(fā)生發(fā)展中也起到很重要的作用。GWAS 所采用的研究策略僅僅局限于遺傳信息的變異，而無法在表觀遺傳學(xué)層面進(jìn)行復(fù)雜疾病的解讀。表觀基因組關(guān)聯(lián)分析（EWAS）技術(shù)的出現(xiàn)彌補了 GWAS 的不足，將表觀遺傳學(xué)變異和復(fù)雜疾病進(jìn)行關(guān)聯(lián)，在表觀遺傳學(xué)層面對復(fù)雜疾病的致病原因進(jìn)行解讀，找到與致病原因相關(guān)的表觀遺傳學(xué)變異位點。
DNA甲基化（DNA methylation, DNAm）是最常見的表觀遺傳修飾，它調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，具有動態(tài)的和組織特異性的特點，在調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，基因表達(dá)調(diào)控和細(xì)胞命運決定等關(guān)鍵生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用。DNA甲基化具有可塑性，對環(huán)境變化和衰老高度敏感，在調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，基因表達(dá)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用，參與了人類發(fā)育、衰老、基因組印記和抑癌基因失活等多種關(guān)鍵生物學(xué)過程。
以甲基化發(fā)現(xiàn)為目標(biāo)的多組學(xué)EWAS隊列研究的兩個方向：
EWAS可以檢測容易受環(huán)境因素影響的新的調(diào)控機制:
EWAS可以將在病例全基因組范圍內(nèi)檢測出的甲基化變異位點與對照進(jìn)行比較，找出所有的甲基化位點的變異頻率，從而避免了像候選基因策略一樣需要預(yù)先假設(shè)致病基因。同時，EWAS 研究也可以鑒定新的與疾病相關(guān)的甲基化位點，為復(fù)雜疾病的發(fā)病機制在表觀層面上提供了更多的線索。
EWAS利于探究對DNA序列變異和DNA甲基化之間關(guān)系:
大部分GWAS顯著關(guān)聯(lián)位點都落在基因組非編碼區(qū)。一種可能的解釋是，這些易感位點通過調(diào)節(jié)特定區(qū)域的甲基化水平，從而改變個體復(fù)雜性狀。如果某個位點既對復(fù)雜性狀有影響，又對甲基化水平有影響，那么該位點就很有可能符合上述解釋。共定位分析（Collocalization）正是試圖找出這些“共定位”位點。
傳統(tǒng)的GWAS是將全基因組范圍內(nèi)的常見變異進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，鑒定與表型相關(guān)的基因座，但鑒定出來的位點大多數(shù)位于基因間隔區(qū)，其如何通過基因或者通路影響表型很難被闡述，一種可能的解釋是，這些易感位點通過調(diào)節(jié)特定區(qū)域的甲基化水平，從而改變個體復(fù)雜性狀。如果某個位點既對復(fù)雜性狀有影響，又對甲基化水平有影響，那么該位點就很有可能符合上述解釋。共定位分析（Collocalization）正是試圖找出這些“共定位”位點。共定位分析方法，屬于Post-GWAS的一項重要工作，eQTL和mQTL是EWAS常用的共定位方法，旨在GWAS結(jié)果的基礎(chǔ)上鑒定與表型相關(guān)的eQTL和mQTL位點。SMR利用GWAS的summary數(shù)據(jù)和表達(dá)數(shù)量性狀基因座（eQTL）的數(shù)據(jù)，采用SMR和HEIDI方法，以測試基因表達(dá)水平與感興趣的復(fù)雜性狀之間的多效性關(guān)聯(lián)。
通過這種mQTL分析或者共定位分析，就能找到一些某基因甲基化水平顯著相關(guān)的SNP位點。這樣，以甲基化為中間橋梁，實現(xiàn)了SNP——甲基化——性狀的生物學(xué)模型。利于探究對DNA序列變異和DNA甲基化之間關(guān)系，為和調(diào)控中的分子網(wǎng)絡(luò)、基因變異與人類表型的潛在聯(lián)系提供了新的見解。同時，研究還揭示了多個新的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，這些發(fā)現(xiàn)為支持表型變異的生物學(xué)途徑提供信息基礎(chǔ)。同時，可以進(jìn)一步行疾病易感性甲基化位點關(guān)聯(lián)分析，藥物敏感性甲基化位點關(guān)聯(lián)分析等。
公共數(shù)據(jù)庫，EWAS,GWAS和MR分析！每一個都是熱門的研究方向！這幾個學(xué)術(shù)界的“香餑餑”的會碰撞出怎么樣的火花呢？請關(guān)注下期內(nèi)容吧~
