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今天小編給大家?guī)?lái)一篇微生物與癌癥預(yù)后的文章（IF：9.685）。作者對(duì)四種以微生物特征為特征的乳腺癌(BC)亞型進(jìn)行了全面分析。分析確定了具有預(yù)后潛力的微生物。還證明了BC亞型中特定微生物的存在和缺失與臨床結(jié)果之間的相關(guān)性。
體內(nèi)特定微生物群的特征可能對(duì)幾種疾病具有臨床意義。假設(shè)，腫瘤發(fā)生創(chuàng)造了有利于疾病特異性微生物的微環(huán)境。或者，微環(huán)境中預(yù)先存在的某些微生物群可能有助于疾病的發(fā)展。那么，疾病特異性微生物組可能具有預(yù)后和診斷價(jià)值。另一方面，癌癥微生物組及其代謝產(chǎn)物對(duì)免疫系統(tǒng)有重大影響，這可能會(huì)影響癌癥患者的臨床結(jié)局。
根據(jù)乳腺癌細(xì)胞中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長(zhǎng)因子(Her2)的表達(dá)情況，乳腺癌有四種亞型——ER、TP，HR和TN。內(nèi)分泌激素受體陽(yáng)性的BC（ER和TP）通常對(duì)激素受體阻滯劑的治療有反應(yīng)。與激素受體陰性的BC（HR和TN）相比，它們侵襲性更小，預(yù)后更好。TNBC在所有BC中最具侵襲性，且TNBC患者對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，血管生成度高，高度增殖，存活率最低。有研究表明，微生物組的狀態(tài)可能會(huì)改善對(duì)癌癥治療的反應(yīng)。在該研究中，使用泛病原體微陣列(PathoChip)來(lái)研究不同BC類型中獨(dú)特的微生物特征模式與臨床干預(yù)或結(jié)果之間的關(guān)系。
組成BC腫瘤體的病毒和其他微生物具有多樣性。每個(gè)BC亞型的腫瘤體都有獨(dú)特的特征，使它們能夠被區(qū)分開(kāi)來(lái)。
四種BC亞型癌基因的主成分分析(圖1)表明這四種BC由不同的癌基因組成。TN乳腺癌的癌生物體與其他三種乳腺癌亞型有顯著不同。ER+BC顯示出腫瘤體較強(qiáng)的多樣性，具有更多的細(xì)菌(主要是變形桿菌)、真菌、病毒和寄生蟲(chóng)的特征信號(hào)。拓?fù)鋽?shù)據(jù)分析進(jìn)一步表明TP和ER亞型的癌生物群之間有更大的相似性，而HR和TN亞型具有與其他乳腺癌截然不同的癌生物體特征（圖1B）。
四種亞型中不同類型和種類的癌生物體統(tǒng)計(jì)(圖1C)，發(fā)現(xiàn)HR中與癌癥相關(guān)的病毒比例最高。在四個(gè)BC亞型的腫瘤體中，真菌特征以子囊菌門（Ascomycota）為主。TN中包含更高比例的擔(dān)子菌門（Basidiomycota）。4個(gè)BC亞型腫瘤體中線蟲(chóng)的比例普遍較高，其次是扁形蠕蟲(chóng)、尖端線蟲(chóng)和原生動(dòng)物。
ER和TP亞型共有1個(gè)病毒家族特征、3個(gè)細(xì)菌屬、1個(gè)真菌屬和2個(gè)寄生蟲(chóng)屬。HR和TN亞型沒(méi)有共有的病毒、細(xì)菌、真菌或寄生蟲(chóng)的特征。一些病毒和其他微生物被發(fā)現(xiàn)是四個(gè)BC亞型所特有的（圖1C）。
在圖2A、C和3A、B中，條形圖表示在四個(gè)BC亞型中檢測(cè)到的不同病毒和其他微生物家族的平均信號(hào)。紅色菱形表示病毒和微生物在每個(gè)BC亞型中的流行百分比。ER病毒多樣性最多；HR亞型的病毒多樣性最低。不同的BC亞型可以通過(guò)是否有特定病毒家族的特征來(lái)區(qū)分。
圖2B顯示了四種BC亞型中代表的病毒信號(hào)的熱圖。有趣的是，TN亞型幾乎沒(méi)有乳頭狀瘤病毒信號(hào)；ER亞型表現(xiàn)為低至中等水平的乳頭狀瘤病毒；致癌HPV16僅在ER和HR亞型中檢出；致癌HPV18在所有BC亞型中均呈低至中等水平。還檢測(cè)到了與致癌病毒相關(guān)的特征，例如，Yaba猴腫瘤病毒和扎伊爾猴痘（Monkeypox Zaire）在三個(gè)亞型中均被檢測(cè)到；禽流感病毒（Avian Carinoma）在HR中被檢測(cè)到。這些信號(hào)可能表明人類的病毒正在變異。在所有BC亞型中也檢測(cè)到與HIV-1序列相關(guān)的信號(hào)平均信號(hào)較高。由于這些患者為HIV陰性，這表明可能存在一種沒(méi)有特征的人類慢病毒。ER亞型的細(xì)菌菌群多樣性最強(qiáng)；TN亞型的細(xì)菌菌群數(shù)量較少。一些細(xì)菌特征被檢測(cè)到具有高的平均信號(hào)強(qiáng)度，這表明代表這些細(xì)菌的核酸水平更高(圖2C)。
每個(gè)BC亞型都有獨(dú)特的真菌特征。ER的真菌生物群多樣性最高；TN的最少。在TN樣本中檢測(cè)到的大多數(shù)真菌特征是酵母或皮膚真菌，但僅在50%-75%的樣本中檢測(cè)到。相比之下，95%的ER樣本中檢測(cè)到了非常高的關(guān)節(jié)皮膚病平均信號(hào)。此外，80%-90%的TP樣本中檢測(cè)到青霉菌、根霉、紅酵母和球孢子菌的高平均信號(hào)；80%-97%的HR樣本中檢測(cè)到節(jié)皮菌、根霉和紅酵母的高平均信號(hào)(圖3A)。四個(gè)BC亞型中寄生蟲(chóng)屬的流行情況統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在ER+的真菌生物體多樣化程度最高，TN最低(圖3B)。
作者還檢測(cè)了非匹配對(duì)照組織、匹配對(duì)照組織和ER陽(yáng)性腫瘤組織中檢測(cè)到的病毒和微生物平均信號(hào)。以及TP、HR和TN樣本相似的熱圖。在分析的所有BC亞型中，作者發(fā)現(xiàn)非匹配對(duì)照組的雜交信號(hào)明顯低于腫瘤樣本。相反，匹配對(duì)照樣本的信號(hào)與腫瘤樣本更相似。這表明，腫瘤周圍的組織可能具有與腫瘤相似的生物組特征。也就是說(shuō)在腫瘤形成之前，乳腺組織中可能存在一個(gè)類似腫瘤的微生物群。
接下來(lái)，作者在腫瘤菌群中存在病毒和其他微生物的情況下，分析了患者在治療后的生存時(shí)間或無(wú)病生存期。TN患者樣本的分析顯示，芽孢桿菌、毛霉菌、新城疫、弓形蟲(chóng)、毛滴蟲(chóng)的平均信號(hào)較高，與較長(zhǎng)的無(wú)病生存期或生存時(shí)間顯著相關(guān)(圖4A)。之后，作者根據(jù)芽孢桿菌、毛霉菌、諾達(dá)韋病科、弓形蟲(chóng)、毛霉菌的高和低信號(hào)對(duì)TN樣本進(jìn)行了聚類，并將這些聚類與臨床數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)(圖4B)。與低信號(hào)的患者相比，高信號(hào)的患者2級(jí)、3級(jí)和4級(jí)癌癥的比例要低得多，腫瘤明顯較小，治療后的無(wú)病期明顯長(zhǎng)得多。五種病毒和其他微生物的信號(hào)較高的患者對(duì)治療的反應(yīng)更好。這些數(shù)據(jù)表明，TN亞型中上述為微生物特征可以為癌癥的嚴(yán)重程度和可預(yù)測(cè)的結(jié)果提供重要的見(jiàn)解。
作者對(duì)ER亞型中的病毒和微生物進(jìn)行了同樣的分析。檢測(cè)到兩種變形桿菌Klebsiella和Stenotrophomonas）和一種寄生蟲(chóng)（Neodiplostomum）的平均信號(hào)較高，與治療后的無(wú)病生存時(shí)間顯著相關(guān)(圖5A)。同樣根據(jù)這些微生物的信號(hào)高低將ER分成了高低兩組，并與臨床數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)(圖5A)。兩組患者在分期、分級(jí)和復(fù)發(fā)、對(duì)治療的反應(yīng)等方面存在顯著差異。圖5B顯示了基于腫瘤分級(jí)與特定微生物群體平均信號(hào)相關(guān)性的附加分析。發(fā)現(xiàn)在2級(jí)和3級(jí)癌癥中Fonsecaea、Cladosporium、Heteroconium、Mobiluncus和Propionibacterium的檢出率更高(圖5B)。
圖6A顯示星狀病毒、肝炎病毒、產(chǎn)堿桿菌、短波單胞菌、變形桿菌、艾肯氏菌、綠膿桿菌、金黃桿菌、尼龍菌、解脲支原體、棘球?qū)佟①Z第蟲(chóng)、克氏錐蟲(chóng)、布魯線蟲(chóng)、糞類圓線蟲(chóng)、并殖吸蟲(chóng)和酵母菌在ER亞型的平均信號(hào)較高與存活率降低相關(guān)。根據(jù)這些微生物的高低信號(hào)對(duì)ER樣本進(jìn)行聚類。發(fā)現(xiàn)高信號(hào)的患者傾向于1級(jí)腫瘤的比例較低，以及治療后癌癥遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)比例較高。高信號(hào)的患者對(duì)特定治療的反應(yīng)可能更好。在ER+癌癥中，較高的檢測(cè)率可能與較差的疾病預(yù)后相關(guān)。和TN亞型一樣，ER+腫瘤中少量特定病毒和微生物的平均信號(hào)可以提供對(duì)癌癥嚴(yán)重性和可預(yù)測(cè)結(jié)果的重要洞察。
在HR亞型中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)特定微生物的較高檢測(cè)率與較好的疾病結(jié)果之間的顯著相關(guān)性。然而，圖7A顯示，假毛蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)、鞭蟲(chóng)和等鞭蟲(chóng)的平均雜交信號(hào)較低，與治療后無(wú)病生存時(shí)間的增加有相關(guān)性。在圖7B中，作者根據(jù)這四種生物的低和高信號(hào)對(duì)HR樣本進(jìn)行了分類。這些微生物的檢測(cè)信號(hào)較高的HR患者大多在40歲以上，治療后顯示出較高的疾病遠(yuǎn)程復(fù)發(fā)比例。高低信號(hào)患者之間的一般治療方案沒(méi)有顯著差異，這表明高信號(hào)患者對(duì)治療的反應(yīng)弱于低信號(hào)患者。這些數(shù)據(jù)再次表明，ER+腫瘤中特定微生物的平均信號(hào)可以提供對(duì)癌癥嚴(yán)重程度和可預(yù)測(cè)結(jié)果的重要洞察。
對(duì)TP亞型數(shù)據(jù)的分析顯示，Orientia、Klebsiella、Fusobacterium、Azorhizobium、Yersinia、Arthroderma、 Anelloviridae、Angiostrongylus和Toxocara的高平均信號(hào)與治療后較短的無(wú)病生存時(shí)間或較短的生存時(shí)間顯著相關(guān)（圖8A）。患者被分為高和低檢測(cè)水平，并與臨床數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)合分析。這些微生物檢測(cè)水平較高的患者治療后未治愈的比例較高。然而，檢測(cè)水平較高的患者數(shù)量有限。對(duì)TP樣本進(jìn)行更大規(guī)模的研究，會(huì)增加樣本量，從而增加統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
作者收集了450多個(gè)乳腺癌樣本以及相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，以它們的微生物特征為標(biāo)志進(jìn)行了全面分析。分析了每個(gè)腫瘤亞型的特征（包括病毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲(chóng)）與臨床數(shù)據(jù)相關(guān)，識(shí)別了具有預(yù)后潛力的微生物。BC亞型具有特異性的病毒群和微生物群，ER+腫瘤的微生物群多樣性最高，TN腫瘤的微生物群多樣性最低。特定的微生物標(biāo)記可以區(qū)分不同的BC亞型。此外，作者證明了BC亞型中特定微生物的存在和缺失與臨床結(jié)果之間的相關(guān)性。這項(xiàng)研究為四種乳腺癌亞型建立了一個(gè)標(biāo)志性的生物群系圖，并在每個(gè)亞型的存活時(shí)間或無(wú)病生存時(shí)間之間建立了特定微生物豐度的趨勢(shì)或相關(guān)性。因此，該研究為BCs提供了更清晰的預(yù)后和診斷方面的方法，對(duì)疾病預(yù)后的深入了解對(duì)精確的治療干預(yù)策略至關(guān)重要。
