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導(dǎo)讀：
在細(xì)胞的“漫長(zhǎng)”的一生中，由于各種內(nèi)源性和外源性的應(yīng)激源的刺激，細(xì)胞會(huì)不斷受到損傷。盡管我們的細(xì)胞有一套修復(fù)機(jī)制，但細(xì)胞并不能總是修復(fù)成功。所以有時(shí)損害可能是持久性的。當(dāng)然，在細(xì)胞的復(fù)制過(guò)程中也需要相應(yīng)的防御機(jī)制去減少這些損傷、限制癌癥的發(fā)展。所以細(xì)胞就會(huì)切換到一種穩(wěn)定的、非增殖的、代謝活躍的生存狀態(tài)就是一種防御機(jī)制，我們稱(chēng)為細(xì)胞衰老。但是在過(guò)去的研究中，大多數(shù)關(guān)于細(xì)胞衰老的研究集中在非腫瘤細(xì)胞上，但腫瘤細(xì)胞也可以發(fā)生衰老現(xiàn)象。
綜述速覽：
在最近的一篇綜述中，作者探討了如何利用衰老機(jī)制來(lái)治療腫瘤。為我們治療腫瘤開(kāi)辟了一個(gè)新的角度。下面我?guī)Т蠹铱聪逻@篇綜述帶給我們什么樣的干貨。作者討論由促衰老和抗衰老治療組成的“one-two punch”治療癌癥所帶來(lái)的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。即利用兩種藥物序貫療法。第一種藥物是誘導(dǎo)腫瘤衰老的藥物，然后是第二種藥物，選擇性地殺死衰老的癌細(xì)胞(衰老清除劑)作為一種“one-two punch”治療癌癥的方法。
在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)衰老的方法還是有很多的。過(guò)度活躍的致癌因子、常規(guī)化療、放射治療以及CDC7抑制劑(XL413或TAK931)或端粒酶抑制劑(GRN163L或BIBR15)治療引起的持續(xù)性DNA損傷往往會(huì)導(dǎo)致衰老。大量的DNA損傷反應(yīng)觸發(fā)ATM或ATR信號(hào)，導(dǎo)致p53和p21的激活。因此，細(xì)胞通過(guò)Rb的低磷酸化(How-PRB)進(jìn)行衰老。p53-p21信號(hào)介導(dǎo)的衰老也可以被其他藥物觸發(fā)，如PTEN抑制劑VO-OHPI、MDM2-P53相互作用干擾物Nutlin 3、RG7112或UBX0101，或組蛋白去乙?；敢种苿￢OVINOSTAT。Vorinostat或DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑Decitabine可以誘導(dǎo)CDKN2A的表達(dá)，CDKN2A通過(guò)其編碼ARF和INK4a的轉(zhuǎn)錄本激活P53介導(dǎo)的和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)的激酶(CDK)抑制介導(dǎo)的衰老。CDK抑制介導(dǎo)的衰老可以被CDK4和CDK6(CDK4/6)的抑制劑如Palbociclib、abemaciclib或riociclib所誘導(dǎo)。用CDK2/4/6抑制劑PF-06873600聯(lián)合抑制CDK2和CDK4/6可以增強(qiáng)衰老的誘導(dǎo)作用。Aurora激酶(Aurora kinase，AURK)和PLK1抑制劑可阻斷細(xì)胞周期的G2/M期進(jìn)程，也可誘導(dǎo)衰老?？傊?，它們共同參與了幾種衰老表型的形成，包括p21和p16的上調(diào)，穩(wěn)定的周期停滯，β-半乳糖苷酶(β-GAL)的激活，以及衰老相關(guān)分泌表型(SASP)的產(chǎn)生。
核因子-κB (NF-κB)信號(hào)在衰老癌細(xì)胞中被激活，從而推動(dòng)IL-1α、IL-6、IL-8、CCL2、基質(zhì)金屬蛋白酶和其他衰老相關(guān)分泌表型因子(SASP)的產(chǎn)生。a. 積極的作用是其中一些細(xì)胞因子，如IL-6、IL-8和CCL2，可以招募自然殺傷(NK)細(xì)胞和T細(xì)胞，有助于免疫監(jiān)視。此外，IL-6和IL-8可以通過(guò)以自分泌的方式加強(qiáng)細(xì)胞衰老（增加活性氧(ROS)的產(chǎn)生和持續(xù)的DNA損傷）。這些白介素類(lèi)(ILs)還通過(guò)旁分泌的方式將衰老擴(kuò)散到周?chē)陌┘?xì)胞，從而進(jìn)一步控制腫瘤的生長(zhǎng)。 b. IL-6既可以由衰老的癌細(xì)胞分泌，也可以由髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞(MDSCs,MMPs招募) 從細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中釋放出來(lái)，最終導(dǎo)致免疫抑制的微環(huán)境。此外，裂解的ECM成分釋放生長(zhǎng)因子，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。
衰老細(xì)胞的變化可以導(dǎo)致細(xì)胞脆性，這些脆性可以被衰老“清除劑”作為靶點(diǎn)從而消除這些細(xì)胞。a. 抗凋亡家族蛋白在衰老細(xì)胞中上調(diào)，以提供對(duì)凋亡的抵抗。Navitoclax作為一種抗凋亡的BCL-2家族抑制劑，通過(guò)釋放細(xì)胞色素c，進(jìn)而激活凋亡執(zhí)行因子caspase9、3和7，從而誘導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡。半乳糖偶聯(lián)Navitoclax(NAV-Gal)由衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)處理，進(jìn)而激活Navitoclax在衰老細(xì)胞中的活性。PZ15227能阻斷Cereblon E3連接酶降解BCL-XL蛋白。b. 阿霉素可被SA-β-GAL從包裹的納米載體中釋放出來(lái)，對(duì)衰老的癌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。c. Dasatinib的靶點(diǎn)包括SRC激酶和PI3K-AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)節(jié)點(diǎn)。QUCETIN或FISETIN通過(guò)抑制包括PI3K在內(nèi)的上游通路來(lái)干擾抗凋亡蛋白BCL-XL。用AZD8055或temsirolimus抑制mTOR可以作用于受體酪氨酸激酶(RTKs)-SRC-PI3K下游，進(jìn)而通過(guò)激活細(xì)胞凋亡來(lái)誘導(dǎo)清除衰老細(xì)胞。d. 心臟類(lèi)藥物，如地高辛和哇巴因，可激活促凋亡的BCL-2家族蛋白NOXA，誘導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡?；蛘?，通過(guò)抑制Na+/K+泵而觸發(fā)細(xì)胞去極化和酸化。這兩種機(jī)制都能促進(jìn)清除衰老細(xì)胞。e. UBX0101或Nutlin 3可通過(guò)破壞MDM2介導(dǎo)的泛素降解機(jī)制而導(dǎo)致P53積聚。FOXO4-DRI肽干擾FOXO4與P53的結(jié)合，在衰老細(xì)胞中，F(xiàn)OXO4與P53的結(jié)合從而激活衰老。蛋白水解靶向嵌合體藥物ARV-825降解溴域蛋白(BRD2、BRD3和BRD4)，破壞53BP1的募集并干擾非同源末端連接(NHEJ)，導(dǎo)致大量DNA損傷介導(dǎo)的衰老細(xì)胞裂解。
思路擴(kuò)展：
科研論文分?jǐn)?shù)的高低取決于論文思路，思路決定科研課題的高度。經(jīng)過(guò)反復(fù)閱讀這篇高分綜述，我獲得幾個(gè)與衰老相關(guān)的思路。
泛癌方向：Pan-Cancer不是特指某種腫瘤，通過(guò)泛癌分析，我們可以發(fā)現(xiàn)不同腫瘤類(lèi)型中的基因組和細(xì)胞改變之間的相似性和差異，尋找到某些普遍的規(guī)律。癌基因(如HRASV12)的激活會(huì)觸發(fā)生長(zhǎng)停滯，稱(chēng)為致癌誘導(dǎo)衰老(OIS)，這在1997年首次在體內(nèi)得到證實(shí)。在此之后，在2005年，OIS的概念被擴(kuò)展到多種致癌模型中，包括淋巴瘤、前列腺癌、肺腺瘤、增生性垂體和黑色素細(xì)胞痣。舉個(gè)栗子：由致癌基因BRAF突變引起的黑色素細(xì)胞痣通常會(huì)進(jìn)入衰老狀態(tài)數(shù)十年，以避免進(jìn)展為黑色素瘤。
癌細(xì)胞衰老的預(yù)后和免疫特征：衰老細(xì)胞在腫瘤中的作用目前還不能確定，目前很難預(yù)測(cè)衰老癌細(xì)胞的作用是促腫瘤作用還是抗腫瘤作用。而這一部分就會(huì)涉及生信，生信已經(jīng)成為科研圈發(fā)SCI的神器了，檢索PubMed上可見(jiàn)發(fā)表的文章不管高分低分都涉及生信內(nèi)容。我們可以通過(guò)相關(guān)的腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，但是要快。
外泌體思路：關(guān)于外泌體的研究可以說(shuō)是風(fēng)風(fēng)火火，過(guò)去一年，也取得了許多重要進(jìn)展。所有細(xì)胞包括真核生物和原核生物的細(xì)胞，不論在生理?xiàng)l件還是在病理?xiàng)l件下均可以釋放細(xì)胞外囊泡（EVs），外泌體（exosomes）就是直徑在40nm~160nm,平均直徑為100nm，來(lái)源于內(nèi)體（endosome）。細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)陷可以形成多泡體，多泡體與其他細(xì)胞內(nèi)囊泡和細(xì)胞器融合，為外泌體的形成提供了不同類(lèi)型的原料。在過(guò)去的幾年里，作為SASP的一部分，細(xì)胞外小泡和外泌體的發(fā)現(xiàn)引起了衰老領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。衰老細(xì)胞會(huì)分泌各種各樣的因子，但這些會(huì)不會(huì)以外泌體的途徑分泌出來(lái)呢？具體發(fā)揮怎樣的作用？有待我們研究。
免疫微環(huán)境思路：腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment）:簡(jiǎn)稱(chēng)TME,是腫瘤細(xì)胞賴(lài)以生存的內(nèi)環(huán)境，其組成成分主要包括腫瘤細(xì)胞，許多非腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)和血管等?；|(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)與臨床結(jié)果密切相關(guān)，對(duì)腫瘤的診斷和預(yù)后具有重要價(jià)值，在臨床上可能作為藥物靶標(biāo)來(lái)提高患者的生存率。舉個(gè)栗子：IL-1α還介導(dǎo)鄰近細(xì)胞的旁分泌衰老以抑制腫瘤進(jìn)展。此外，IL-1α, IL-6 和IL-8 會(huì)募集M1樣巨噬細(xì)胞、Th1、NK細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境中。所以說(shuō)衰老的微環(huán)境可能對(duì)腫瘤進(jìn)展產(chǎn)生巨大影響。
單細(xì)胞思路：單細(xì)胞測(cè)序（Single-cell sequencing）是指獲取單個(gè)細(xì)胞遺傳信息的測(cè)序技術(shù)，即對(duì)單個(gè)細(xì)胞水平上，對(duì)基因組或轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行提取擴(kuò)增和高通量測(cè)序分析。當(dāng)然這個(gè)思路不是基于衰老表型的，而是基于腫瘤的異質(zhì)性問(wèn)題。腫瘤的異質(zhì)性既然會(huì)導(dǎo)致不同的藥物反應(yīng)，那么腫瘤的異質(zhì)性與衰老表型之間具有什么樣的聯(lián)系呢？
結(jié)語(yǔ)：
細(xì)胞衰老及相關(guān)機(jī)制研究跟癌癥、發(fā)育、細(xì)胞代謝、表觀生物學(xué)等諸多領(lǐng)域都關(guān)聯(lián)密切。我個(gè)人覺(jué)得現(xiàn)在細(xì)胞衰老的地位與以往不同。以前大家往往把細(xì)胞衰老當(dāng)做細(xì)胞的一種命運(yùn)（形態(tài)）。但在現(xiàn)在的科研中，我更傾向于把細(xì)胞衰老看為表型的合集。以表型的角度出發(fā)自然而然就會(huì)發(fā)現(xiàn)各種各樣的思路了。
