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未來(lái)幾年，腫瘤中同源重組修復(fù)缺陷（ HRD） 的診斷檢測(cè)將變得越來(lái)越重要。今天主要給大家分享的是2022年6月發(fā)表于《NPJ Precis Oncol》（IF：8.254）上的關(guān)于HRD泛癌研究的一篇文章。此外，文末還給大家分享了單腫瘤HRD的一些研究思路。
上圖是本文的主要大綱，可直接跳轉(zhuǎn)感興趣的部分瀏覽~
同源重組修復(fù)缺陷（HRD）引起的基因組疤痕特征的泛癌分析
1. 什么是同源重組（HR）？
同源重組（Homologous recombination， HR）是一個(gè)高度保守的過(guò)程，在 DNA 修復(fù)、DNA 復(fù)制、減數(shù)分裂染色體分離和端粒維持中起著重要作用。
2. 什么是同源重組修復(fù)（HRR）？
DNA同源重組修復(fù)（Homologous Recombination Repair）是核心的DNA損傷修復(fù)方式之一，它主要發(fā)生在細(xì)胞周期的S和G2期，是維持基因組完整性確保遺傳信息高保真?zhèn)鬟f的一種DNA修復(fù)機(jī)制。
3. 什么是同源重組缺陷（HRD）？
DNA發(fā)生損傷時(shí)，若無(wú)法正常通過(guò)同源重組修復(fù)通路來(lái)修復(fù)，即為同源重組缺陷（Homologous recombination deficiency ，HRD）。一些已知的編碼同源重組蛋白的基因有：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BLM、RAD51 等。其中，編碼同源重組蛋白的BRAC1 和 BRCA2 的體細(xì)胞突變因?yàn)樯婕斑z傳性乳腺癌和卵巢癌，成為 HRD中的熱門(mén)研究對(duì)象。
4. 基因組疤痕
HRD評(píng)分是基因組疤痕的評(píng)估利器。同源重組修復(fù)缺陷（HRD）指的就是當(dāng)DNA出現(xiàn)雙鏈斷裂時(shí)，細(xì)胞失去了通過(guò)同源重組的方式對(duì)斷裂進(jìn)行修復(fù)的能力。HRD可致“基因組疤痕”現(xiàn)象(genomic scars)，包括基因組雜合性缺失（LOH)、端粒等位基因不平衡(TAI)、大片段遷移(LST)等。
5. HRDsum評(píng)分
FDA獲批的Myriad’s myChoice HRD檢測(cè)綜合基因組雜合性缺失(LOH)、端粒等位基因不平衡（TAI）、大片段遷移（LST）等進(jìn)行評(píng)分，分值≥42分或BRCA突變者定義為HRD陽(yáng)性。
TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的33種腫瘤的WES) 和基因分型數(shù)據(jù)；Huang et al.文章中的種系突變數(shù)據(jù)；PanCanAtlas數(shù)據(jù)庫(kù)中的體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)、甲基化數(shù)據(jù)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)；GDC數(shù)據(jù)庫(kù)中卵巢癌和配對(duì)正常樣本的WES數(shù)據(jù)。
| 英文縮寫(xiě) | 中文名稱 |
|---|---|
| ACC | 腎上腺皮質(zhì)癌 |
| BLCA | 膀胱尿路上皮癌 |
| BRCA | 乳腺浸潤(rùn)癌 |
| CESC | 宮頸鱗癌和腺癌 |
| CHOL | 膽管癌 |
| COAD | 結(jié)腸癌 |
| DLBC | 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 |
| ESCA | 食管癌 |
| GBM | 多形成性膠質(zhì)細(xì)胞瘤 |
| HNSC | 頭頸鱗狀細(xì)胞癌 |
| KICH | 腎嫌色細(xì)胞癌 |
| LAML | 急性髓細(xì)胞樣白血病 |
| LGG | 腦低級(jí)別膠質(zhì)瘤 |
| LUSC | 肺鱗癌 |
| MESO | 間皮瘤 |
| OV | 卵巢漿液性囊腺癌 |
| PAAD | 胰腺癌 |
| PCPG | 嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤 |
| PRAD | 前列腺癌 |
| READ | 直腸腺癌 |
| SARC | 肉瘤 |
| SKCM | 皮膚黑色素瘤 |
| STAD | 胃癌 |
| TGCT | 睪丸癌 |
| THCA | 甲狀腺癌 |
| THYM | 胸腺癌 |
| UCEC | 子宮內(nèi)膜癌 |
| UCS | 子宮肉瘤 |
| UVM | 葡萄膜黑色素瘤 |
1. BRCA1/2 和其他 HRR 通路基因的突變狀態(tài)
研究人員首先利用文獻(xiàn)中已報(bào)道的140 個(gè) HRR 基因?qū)δ[瘤進(jìn)行分型，共分為五種亞型：H1a 類（具有有害 BRCA1/2 突變的腫瘤）、H1b 類（具有其他 HRR 基因有害突變的腫瘤）、H2a 類（BRCA1/2突變中具有 VUS（variant of unknown significance）的腫瘤），H2b 類（其他 HRR 基因中的VUS腫瘤）和H3 類（不受相關(guān)遺傳突變影響的腫瘤）。圖1a結(jié)果顯示，H1a 類腫瘤的百分比在不同癌癥類型之間差異顯著。
2. 基因組疤痕特征
圖1b結(jié)果顯示HRDsum評(píng)分不同腫瘤類型之間變化顯著。此外，研究人員還計(jì)算了突變類別H1a-H3不同類型腫瘤中HRD陽(yáng)性（HRDsum≥42）病例的百分比（圖1c）。結(jié)果顯示，與H3類相比，H1a、H1b、H2a 和 H2b類中 HRD 陽(yáng)性的腫瘤明顯更多；在 OV、BRCA、BLCA、LUSC 和 PAAD 中，與 H3 類相比，H1a 類中 HRD 陽(yáng)性的腫瘤顯著更多；在 ESCA、LUSC、LUAD、BLCA、BRCA 和 HNSC 中，與 H3 類相比，H1b 類中 HRD 陽(yáng)性的腫瘤更多；在 LUSC 和 BLCA 中，與 H3 類相比，H2a 類中 HRD 陽(yáng)性的腫瘤明顯更多；在 STAD、LUAD、BLCA 和 ACC 中，H2b 類中 HRD 陽(yáng)性的腫瘤顯著多于 H3 類。
3. HRD 與 TMB、突變特征和 dMMR 的關(guān)系
研究人員進(jìn)一步分析了 TMB、TIB 和 SBS 突變特征與 HRDsum 的相關(guān)性（補(bǔ)充圖 2）。在大約一半的癌癥中，TMB 和 HRDsum 之間存在正相關(guān)。
4. BRCA1/2 狀態(tài)與基因組疤痕特征的關(guān)聯(lián)
接下來(lái)，研究人員對(duì) HRDsum、TAI、LST、LOH、TMB、TIB 和 SBS3區(qū)分H1a 與 H3類腫瘤的能力進(jìn)行分析（圖 2）。通過(guò) HRDsum，11 種癌癥類型 BRCA、BLCA、PAAD、OV、PRAD、GBM、LUSC、SARC、LGG、HNSC 和 LUAD 中的H1a 與 H3類腫瘤可被顯著區(qū)分。通過(guò) SBS3，BRCA、BLCA、OV 和 CESC 中的H1a 與 H3類腫瘤可被顯著區(qū)分。UCEC、COAD、PAAD、BLCA、SKCM、LUAD、BRCA、LGG、READ、STAD、OV、PRAD、SARC、GBM、HNSC、CESC 和 LUSC 的 17 種癌癥類型中的H1a 與 H3類腫瘤可通過(guò)TMB有效區(qū)分。
5. 雙等位基因與單等位基因 HRR 基因突變
研究表明，雙等位基因（BA）突變常與功能喪失有關(guān)，單等位基因 (MA)突變則常與功能維持有關(guān)。研究人員通過(guò)開(kāi)發(fā)了一種區(qū)分BA 和 MA突變的方法，圖3a結(jié)果顯示，所有 BRCA1 / 2 突變的腫瘤中的 BA 突變的百分比因癌癥類型而異。
6. BRCA1/2以外的HRR通路基因
圖3b結(jié)果顯示不同類型腫瘤中最常受有害突變影響的基因分布因癌癥類型而異，其中PTEN、ATM 和 BAP1 是最常受影響的基因。
7. BRCA1啟動(dòng)子高甲基化
在泛癌中，研究人員共檢測(cè)到 111 例（1.3%）BRCA1 高甲基化病例，其中 50 例高度甲基化，61例中等高度甲基化（圖 4a）。在 OV、TGTC、BRCA和 UCEC中的 BRCA1 高甲基化病例比例最大。此外，BRCA1 高甲基化與高 HRDsum 相關(guān)（圖 4b）：所有強(qiáng)高BRCA1甲基化腫瘤和 43% 的中度BRCA1高甲基化腫瘤均為 HRD 陽(yáng)性（HRDsum≥42）。
8. HRR 基因突變、等位基因突變類型和 BRCA1 甲基化的整合
研究人員首先通過(guò)BA和MA 突變類型區(qū)分出H1a 和 H1b類腫瘤，然后將這兩類腫瘤與具有有害的BA BRCA1/2 突變類型及BRCA1 高甲基化腫瘤組合成新的類別——“H1a，BA/HM”。最后通過(guò)ROC 曲線探究HRDsum 區(qū)分上述六個(gè)類別腫瘤的效果（圖 5）。
9. 驗(yàn)證分析
圖 6a結(jié)果顯示，根據(jù) WES 數(shù)據(jù)計(jì)算的 HRDsum 得分和根據(jù) SNP 陣列數(shù)據(jù)計(jì)算的得分之間存在高度的正相關(guān)性（R?=?0.87）。與SNP陣列數(shù)據(jù)相比，WES數(shù)據(jù)中所得 HRDsum 得分略高。最后，研究人員還對(duì)腫瘤純度對(duì) HRDsum 的影響進(jìn)行了分析（圖6b-c）。結(jié)果顯示，對(duì)于腫瘤純度為 40% 或更高的樣本，使用 WES確定 HRDsum 是可行的，而較低的腫瘤純度則會(huì)導(dǎo)致 HRD 評(píng)分的下降。
本研究全面分析了 HRD 評(píng)分及其與常見(jiàn)癌癥類型中HRR基因突變的關(guān)聯(lián)，最終確定了影響 HRD 測(cè)量的重要參數(shù)，并提出將 HRDsum 評(píng)分與特定突變譜相結(jié)合的新策略。
前面我們所介紹的這篇文章是HRD的泛癌分析，那么HRD的單腫瘤分析又有哪些思路呢？
文獻(xiàn)一：胰腺癌
標(biāo)題：A transcriptional signature detects homologous recombination deficiency in pancreatic cancer at the individual level
期刊：Mol Ther Nucleic Acids
IF：8.886
研究思路：作者基于REO算法，通過(guò)對(duì)TCGA中的胰腺癌轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行定性分析開(kāi)發(fā)出一個(gè)HRD特征：24-GPS。結(jié)果顯示，基于24-GPS分類的HRD腫瘤樣本顯示出更差的預(yù)后和更高的HRD評(píng)分。因此，24-GPS對(duì)于選擇可能在臨床中受益于PARP抑制劑的胰腺癌患者具有潛在價(jià)值。
文獻(xiàn)二：乳腺癌
標(biāo)題：Mapping molecular subtype specific alterations in breast cancer brain metastases identifies clinically relevant vulnerabilities
期刊：Nature Communications
IF：14.919
研究思路：這項(xiàng)研究中作者全面分析了原發(fā)性乳腺癌和乳腺癌腦轉(zhuǎn)移腫瘤樣本中的基因組、轉(zhuǎn)錄組和臨床特征，并揭示了乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的特異性轉(zhuǎn)錄組特征，鑒定出基因組和轉(zhuǎn)錄組水平上明顯的功能相關(guān)HRD。作者通過(guò)結(jié)合不同分子分型與突變特征分析來(lái)對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移這一特殊類型腫瘤進(jìn)行研究，將自己的數(shù)據(jù)與公共數(shù)據(jù)相結(jié)合，再加以實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
（詳細(xì)解讀請(qǐng)移步：https://biosxr.cn/pc/a/8033b2e3-85f9-42a9-87ef-524481877954）
文獻(xiàn)三：前列腺癌
標(biāo)題：Detection of molecular signatures of homologous recombination deficiency in prostate cancer with or without BRCA1/2 mutations
期刊：Clin Cancer Res
IF：12.531
研究思路：該研究使用基因組數(shù)據(jù)評(píng)估HRD水平，已知的BRCA突變樣本中發(fā)現(xiàn)了HRD相關(guān)的突變特征，在沒(méi)有攜帶BRCA突變的樣本中也檢測(cè)到了相關(guān)突變特征，TCGA全外顯子數(shù)據(jù)也得到了相似結(jié)果?；贖RD相關(guān)突變特征，預(yù)測(cè)5-8%的前列腺患者會(huì)因PARP抑制劑獲益。
（更多詳細(xì)解讀見(jiàn)：https://mp.weixin.qq.com/s/dSXclay-Qi4s-A1TZzo04Q）
文獻(xiàn)四：卵巢癌
標(biāo)題：Homologous recombination deficiency status-based classification of high-grade serous ovarian carcinoma
期刊：scientific reports
IF：4.379
研究思路：作者首先基于TCGA中的高級(jí)別漿液性卵巢癌數(shù)據(jù)，確定了雜合性缺失、端粒等位基因失衡和大規(guī)模狀態(tài)轉(zhuǎn)換的評(píng)分，并計(jì)算出HRD評(píng)分。然后基于HRD得分，通過(guò)比較BRCA1/2突變狀態(tài)，對(duì)卵巢癌進(jìn)行亞型分析?？梢詭椭殉舶﹨^(qū)分不同預(yù)后的亞型，為卵巢癌個(gè)性化治療提供幫助。
（詳見(jiàn)：https://mp.weixin.qq.com/s/EpZVkKzs20tn9f7kX9IVGA）
