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2022年1月國際頂級期刊Cancer Discovery（IF=39）發(fā)布了第三版Hallmarks of Cancer，用以解釋惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、治療響應(yīng)特性的機制。在此前版本的基礎(chǔ)上引入了4個新的腫瘤標(biāo)志性特征，分別是解鎖表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）、非突變表觀遺傳重編程（non-mutational epigenetic reprogramming）、多態(tài)性的微生物組（Polymorphic microbiomes）和衰老細胞（Senescent cells）。今天小編就從衰老細胞開始說起。
細胞衰老通常被認(rèn)為是一種維持組織穩(wěn)態(tài)的不可逆的抑癌性保護機制，然而越來越多的證據(jù)表明，在某些情況下衰老細胞可以通過衰老相關(guān)分泌表型（SASP）等方式促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。但是，衰老作為一個腫瘤標(biāo)志的研究仍在起步階段，需要進一步的探究和驗證。DDDD~
衰老是一種多功能的細胞命運，其特征是不可逆的細胞周期停滯和促炎癥表型，通常被稱為SASP。SASP的發(fā)現(xiàn)提出了一種可能的機制來解釋為什么衰老細胞對組織功能有如此大的有害影響，進而誘發(fā)系統(tǒng)性的改變。事物的發(fā)生發(fā)展不是由單一因素造成的。這就要提到腫瘤的另一個特征：細胞能量代謝失控。腫瘤細胞依靠糖酵解和線粒體氧化磷酸化生存。線粒體途徑異常和代謝紊亂可導(dǎo)致基因表達改變，從而促進癌癥的進展和免疫系統(tǒng)逃避。新的研究表明，衰老細胞在線粒體功能和代謝方面表現(xiàn)出顯著的改變，線粒體功能障礙是細胞衰老的一個未被重視的標(biāo)志，它不僅在衰老生長停滯中起著重要作用，而且在SASP的發(fā)展和細胞死亡抵抗中也起著重要作用。
衰老細胞中的線粒體表型
細胞衰老中的線粒體動力學(xué)、質(zhì)量控制和含量
線粒體的教科書描述通常是靜態(tài)和孤立的細胞器，而線粒體實際上是高度動態(tài)的細胞器，形成一個緊密相連的網(wǎng)絡(luò)，經(jīng)常發(fā)生融合和分裂事件。這些事件被認(rèn)為對維持線粒體功能、質(zhì)量控制和線粒體遺傳至關(guān)重要。
大量研究表明，細胞衰老的特點是線粒體動力學(xué)和組織結(jié)構(gòu)的顯著變化。在不同的細胞衰老模型中，發(fā)現(xiàn)線粒體被拉長、增大和過度融合。在衰老過程中，延長和高度融合的線粒體網(wǎng)絡(luò)與蛋白質(zhì)FIS1的表達降低有關(guān)，F(xiàn)IS1是一種通過將DRP1招募到線粒體中參與線粒體分裂的蛋白質(zhì)（圖1）。一直以來，F(xiàn)IS1的敲除已被證明會導(dǎo)致活性氧（ROS）產(chǎn)生增加并誘導(dǎo)細胞衰老。相比之下，F(xiàn)IS1的過度表達可以阻止線粒體延長，逆轉(zhuǎn)衰老表型。這項工作表明線粒體分裂對細胞衰老起到保護作用。
（Martini H et al. PMID: 35048548 DOI: 10.1111/febs.16361）
有研究表明，衰老細胞受到保護，不受內(nèi)在和外在促凋亡信號的影響，這可能是由于Bcl-2家族抗凋亡蛋白的表達增加，通過抑制BAX和BAK大孔形成來控制線粒體外膜通透性和促凋亡分子（如細胞色素c）的釋放?？沟蛲霰徽J(rèn)為是衰老的標(biāo)志之一，也是開發(fā)能夠特異性殺死衰老細胞的干預(yù)措施的目標(biāo)之一，通常稱為衰老抑制。然而，線粒體過度融合是否有助于防止衰老細胞凋亡仍有待研究。
細胞衰老的另一個重要特征是線粒體含量增加（圖1）。無論是由癌基因、遺傳毒性應(yīng)激、氧化應(yīng)激還是廣泛復(fù)制誘導(dǎo)衰老，這一現(xiàn)象都會發(fā)生。雖然這些觀察大多是在成纖維細胞中進行的，但衰老過程中線粒體含量的增加也表現(xiàn)在其他細胞類型中，如脂肪來源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞、心肌母細胞、肝細胞、胰腺癌細胞、β-細胞等。然而，這種表型并不適用于所有類型的細胞。例如，與CD4 T細胞相比，CD8 T細胞顯示出較低的線粒體含量，這與更快獲得免疫衰老特征有關(guān)。從老年小鼠分離的心肌細胞顯示衰老相關(guān)標(biāo)記物的表達增加，但線粒體基因的mRNA表達減少。因此，與衰老的其他特征類似，已有的數(shù)據(jù)支持衰老相關(guān)的線粒體表型具有細胞類型特異性。
細胞衰老過程中的線粒體代謝和氧化磷酸化
線粒體是細胞產(chǎn)生ATP的主要能量來源。但是，衰老細胞產(chǎn)生ATP的效率較低，隨著AMP/ATP比率的增加，導(dǎo)致生物能量失衡。在衰老細胞中，這種ATP生成的下降可以通過與線粒體膜電位降低相關(guān)的氧磷效率降低來解釋（圖1）。
研究表明，衰老細胞表現(xiàn)出三羧酸（TCA）循環(huán)代謝物增加（圖1），不同的TCA代謝物在多種功能中發(fā)揮了多種作用，如淋巴管生成、干細胞功能、免疫調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)生、產(chǎn)熱，但也在染色質(zhì)修飾、DNA甲基化和翻譯后蛋白質(zhì)修飾中發(fā)揮作用。鑒于衰老以表觀遺傳和染色質(zhì)修飾為特征，這些代謝物的調(diào)節(jié)可能會對衰老表型產(chǎn)生影響。
線粒體代謝產(chǎn)物在衰老中的作用
有證據(jù)表明，AMP/ATP和ADP/ATP比率的增加可導(dǎo)致AMP活化蛋白激酶（AMPK）的激活，作為細胞代謝的中心介質(zhì)，其激活可導(dǎo)致p53的直接磷酸化和激活，細胞周期蛋白A等增殖基因下調(diào)，或視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白的磷酸化降低，所有這些都已被證明有助于衰老生長停滯。AMPK激活還可增加RNA穩(wěn)定因子人類抗原R蛋白的核存在，導(dǎo)致p16表達增加，但也抑制編碼細胞周期蛋白的mRNA的穩(wěn)定，導(dǎo)致衰老表型。
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）在代謝和細胞衰老中起著重要作用。衰老細胞的特征之一是NAD+/NADH比率降低，低NAD+/NADH水平也與SASP的調(diào)節(jié)有關(guān)。TCA循環(huán)代謝物也可以起到抗衰老的作用。例如，α-酮戊二酸已被證明可以通過減少衰老成纖維細胞中的SASP并延長老年小鼠的健康和壽命。雖然TCA循環(huán)中間產(chǎn)物在非代謝信號功能中的作用已在癌癥和炎癥的背景下得到廣泛研究，但對其在衰老中的作用仍知之甚少。鑒于衰老、癌癥和炎癥之間的相互聯(lián)系，了解它們在衰老中的作用可能有助于找到新的治療方法來對抗衰老和年齡相關(guān)疾病。
線粒體DAMP和線粒體衍生肽在衰老中的作用
一個新興的概念是，先天免疫系統(tǒng)識別出源自線粒體的受損成分，可能會導(dǎo)致衰老過程中的炎癥和年齡相關(guān)疾病的出現(xiàn)。線粒體成分如心磷脂、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）、N-甲酰肽、ATP、琥珀酸、細胞色素c和線粒體DNA（mtDNA）已被確定為損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的一個亞類，通常稱為線粒體DAMP（圖2）。而這些線粒體DAMP是否在衰老中起作用，目前還沒有得到足夠的研究。
（Martini H et al. PMID: 35048548 DOI: 10.1111/febs.16361）
線粒體療法-阻止衰老
線粒體是衰老表型的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，通過參與細胞周期阻滯和SASP。鑒于衰老細胞在衰老和年齡相關(guān)疾病中的關(guān)鍵作用，人們對開發(fā)針對衰老細胞的藥理干預(yù)措施充滿熱情。目前正在研究兩類衰老療法是選擇性消除衰老細胞（“senolytics”）和抑制其有害的SASP（“senomorphics”）?；谒ダ霞毎芯€粒體的廣泛改變及其在調(diào)節(jié)細胞死亡和炎癥中的關(guān)鍵作用，也許篩選針對線粒體生物學(xué)不同方面的化合物可能會導(dǎo)致識別新的抗衰or抗腫瘤藥物。
結(jié)語
已有文獻中的證據(jù)清楚地表明，衰老細胞在線粒體功能和代謝方面表現(xiàn)出顯著的改變。然而，許多報道的觀察結(jié)果僅限于相對較少的細胞類型，并且可能不適用于所有衰老細胞亞型。事實上，一些線粒體和代謝參數(shù)因衰老細胞類型和應(yīng)激源而異。盡管有數(shù)據(jù)表明體外培養(yǎng)的衰老細胞中的線粒體功能失調(diào)，但對體內(nèi)組織中衰老細胞的線粒體功能改變卻知之甚少。因此，需要對不同衰老細胞的線粒體功能進行更深入的表征。
從癌癥到衰老細胞，從衰老細胞到線粒體，受益于醫(yī)學(xué)科研領(lǐng)域的研究者們的不斷地鉆研與付出，似乎攻克腫瘤的難題正在慢慢變得容易。只要對于腫瘤的探索和治療不斷涌現(xiàn)新的角度，腫瘤患者就會持續(xù)擁有生的希望。
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