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繼銅死亡之后新的熱點已經(jīng)產(chǎn)生，速來圍觀

生信干貨 CC ·2022年9月2日 09:32

在細胞死亡領域，各種細胞死亡方式的研究在近兩年的火熱程度可謂有目共睹，尤其是最新出現(xiàn)的銅死亡，出現(xiàn)之初幾乎是蜂擁而上，各種文章層出不窮。但是當最開始那個興奮勁兒過去，大家是不是感覺沒啥可玩兒的了，“不就還那樣嗎？”“不就還是那幾個嗎？說來說去也說不出個花來呀”……..小編跟您說，那么想就錯了。要說咱有什么理由，先舉個例子。

華妃怎么死的？在柱子上撞死的？那是身死；被甄嬛氣死的？那是誘因；為四大爺?shù)恼嫦唷鞍笥谛乃馈?？那比死了還難受；為什么華妃一定得死……連這都可以有很多種的解讀方式（某浪一大群博主靠解讀甄嬛傳吃飯吶，小聲bb），科學問題的解答亦是如此。死亡幾乎是一瞬間的事情，可能你養(yǎng)了很久的細胞，吐口唾沫就死了，哈哈嘔（這有些inelegant）但其實往細了看，細胞死亡方式之間的愛恨糾葛，可是比宮斗劇更復雜。

科研不是簡單的一問一答，針對同一個問題可以出現(xiàn)不同的聲音和不同的解決方式，理解問題的角度不一樣，答案也會不一樣。所以這還是一個簡單的細胞死亡問題嗎？小編自知無法一次性解決所有細胞死亡方式的問題，但是小編相信由點到面再回到點是一個具有可行性的角度。

再舉個例子，

A說，我這是一缸米，但我不知道我這缸里都是什么米，我知道米分為糯米、粳米、秈米，有長粒米還有珍珠米，但我對不上號區(qū)分不了，可我就是有一缸米。（lll￢ω￢）都說難得糊涂，總這么稀里糊涂那不完了嗎？長粒米和珍珠米不一樣對吧，那細胞死亡的內源性凋亡、外源性凋亡和失巢凋亡能一樣嗎？

失巢凋亡？是什么東西？你看看，問題這就來了

細胞與細胞外基質（ECM）粘附喪失或粘附不當定義為“失巢”，正常上皮細胞一旦失去與ECM的接觸就會迅速發(fā)生凋亡，這就是失巢凋亡。

失巢凋亡是由于細胞脫離細胞外基質而啟動的特殊的程序性細胞凋亡，在機體發(fā)育、組織自身平衡、疾病發(fā)生和腫瘤轉移等方面起重要作用。當細胞失去與ECM的附著時，系留在細胞骨架上的促凋亡蛋白Bmf與動力蛋白輕鏈2發(fā)生解離，易位到線粒體，從而促進失巢凋亡的發(fā)生。

然而，腫瘤發(fā)展和生長的一個共同特征是在“獨立”的生長條件下轉化細胞的生存能力。這種對失巢凋亡的抵抗已經(jīng)被證實與細胞內環(huán)境穩(wěn)定喪失、癌癥生長和轉移有關，這種獲得的能力被稱為失巢凋亡抗性。具有抗失巢凋亡的癌細胞可以通過外周循環(huán)系統(tǒng)擴散到遠處的組織或器官并導致癌癥轉移。研究控制抗失巢凋亡的分子機制將有助于探尋人類惡性腫瘤的有效療法。

（到底是怎么一回事？啥也沒說明白就堆在這了？ps：小編有點神經(jīng)質，見諒哈，細致的來了）

失巢凋亡激活機制

正常情況下，缺乏ECM接觸或與不適當?shù)腅CM接觸不能激活促生存信號，導致抗凋亡通路的減少，從而通過死亡受體和線粒體激活失巢凋亡。外部途徑通過增加Fas死亡因子受體的表達而被激活，F(xiàn)as受體的激活觸發(fā)兩種不同的外部途徑：1型，導致依賴于caspase 7激活的靶點的直接蛋白水解；2型，通過t-Bid（Bid的截斷形式）在內在途徑上匯聚，促進線粒體細胞色素c的釋放和凋亡小體的組裝。內在途徑是通過上調促凋亡分子（如Bad、Bik、Puma、Hrk、Bmf和Noxa）來誘導的，這些分子可以抑制Bcl-2家族的抗凋亡蛋白。這些過程誘導半胱天冬酶特異性靶蛋白，從而促進蛋白水解，從而促進失巢凋亡（圖1）。

圖1

癌癥中的抗失巢凋亡

與正常上皮細胞形成鮮明對比的是，癌細胞對細胞不敏感，不需要粘附ECM就能存活和增殖。這種能力在轉移過程中有重要的意義，癌細胞必須在沒有適當ECM接觸的情況下存活和遷移。在這種情況下，失巢凋亡抗性是癌癥侵襲性轉移擴散的自然分子先決條件（圖2）。

ECM的整合素參與通過激活關鍵參與者觸發(fā)了多個促生存途徑，最終導致Jun、Fos和NF-κB的轉錄；促凋亡蛋白被抑制，阻止細胞死亡的外在途徑和內在途徑；生長因子受體與整合素協(xié)同促進細胞存活，大部分集中在相同的途徑（圖3）。

圖2

圖3

獲得失巢凋亡抗性的途徑

在病理情況下（如癌癥），細胞可以避免失巢凋亡。由于有幾種策略，癌細胞獲得了失巢凋亡抗性，允許它們存活，并在遠處的組織中定植。細胞防止失巢凋亡的幾種策略，集中在生存信號的激活和抑制死亡途徑上：

（1）由于自分泌生長因子環(huán)或鄰近細胞的旁分泌刺激，細胞可以通過激活促生存途徑來避免失巢凋亡；

（2）細胞會改變整合素的表達模式，以便它們能夠接收到正確的環(huán)境生存信號；

（3）在高水平的ROS下生長因子受體的非配體激活，缺氧通過氧化還原介導的促凋亡因子的下調，進一步增加了ROS的產(chǎn)生和對失巢凋亡的保護；

（4）EMT的激活，導致生存級聯(lián)激活的幾種轉錄因子（Snail，Twist，NF-κB）的上調對于EMT的成功和抗失巢凋亡至關重要；

（5）缺氧也可以通過激活Twist轉錄因子來發(fā)揮作用，進而激活EMT程序。

至此，癌細胞無視失巢凋亡脫離ECM“遠走高飛”（圖4）。

圖4

近十年有關于失巢凋亡的文章穩(wěn)定在每年150篇左右，一直被默默地持續(xù)關注著，就像金子一直在某一處發(fā)著光直到有一天被挖掘被知曉，但是這不妨礙它是塊“金子”。按照慣例，一個被關注新的熱點出現(xiàn)的時候（比如銅死亡），發(fā)文量最先被生信文章占領，因為它快，而后才是實驗為主的文章，然后可能就是綜述類；而當一些一直未被眾人知曉的點被實驗性文章所囊括，這就說明它真的是值得深究的問題，而在達到一定程度之后生信文章也會慢慢出來，然后層出不窮。失巢凋亡恰恰是后者。

[CHART]

（別整這些虛的，有文章實例嗎？沒有實例我們不看）

那必須有?。?！小編再云山霧繞也不會空口無憑，爬了N多文獻，下載了十篇2018-2022年腫瘤領域失巢凋亡相關研究的文章：

實驗類文章

案例一：IF:19.328