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今天和大家一起來看一篇在33種腫瘤中的綜合生物信息學(xué)分析人白細(xì)胞抗原（HLA）與免疫亞型、致癌通路及免疫治療反應(yīng)關(guān)系的文章“Pan-cancer HLA Gene-mediated Tumor Immunogenicity and Immune Evasion”，發(fā)表在《Mol Cancer Res》，2022年影響因子6.333分。(文末附TCGA35個(gè)腫瘤項(xiàng)目全稱及縮寫)
研究背景
人白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）表達(dá)通過與T細(xì)胞受體的相互作用有助于抗腫瘤免疫的激活。
HLA化學(xué)本質(zhì)為一類糖蛋白，由一條α重鏈（被糖基化的）和一條β輕鏈非共價(jià)結(jié)合而成。其肽鏈的氨基端向外（約占整個(gè)分子的3/4），羧基端穿入細(xì)胞質(zhì)，中間疏水部分在胞膜中。HLA按其分布和功能分為Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原。
HLA Ⅰ類抗原分布于所有有核細(xì)胞。這些抗原可被外來物質(zhì)例如某種病毒或化學(xué)物質(zhì)加以改變，當(dāng)這些基因產(chǎn)物被改變之后，便成為自身免疫原，成為免疫排除的靶子。
HLA-Ⅱ類抗原主要表達(dá)于B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞和活化T細(xì)胞表面， 識別和提呈外源性抗多肽，與輔助受體CD4結(jié)合，對Th的識別起限制作用，參與抗原提呈，啟動免疫應(yīng)答。
結(jié)果展示
HLA genes Are Differentially Expressed in Most TCGA Tumor Types, with the Expression of Class I Genes Higher than Class II.
HLA基因在大多數(shù)TCGA腫瘤類型中存在差異表達(dá)，I類表達(dá)高于II類。
作者首先分析了33種TCGA腫瘤類型中HLA I類、II類基因以及與MHC I重鏈相關(guān)的β -2微球蛋白(B2M) 的表達(dá)水平。如研究背景介紹，雖然HLA I類基因在有核細(xì)胞普遍表達(dá)，但HLA II類基因的表達(dá)僅限于抗原提呈細(xì)胞(Antigen-presenting cells, APCs)。在這篇文章中，作者發(fā)現(xiàn)B2M和HLA I類基因的表達(dá)水平高于II類基因(圖1A)。與既往文獻(xiàn)報(bào)道的一致，HLA-G和HLA-DO 存在組織限制性表達(dá)，作者觀察到I類HLA-G和II類HLA-DO (HLA-DOA, HLA-DOB)表達(dá)最低。接下來，作者評估了腫瘤和正常樣本間HLA I和II基因的表達(dá)差異。
在多形成性膠質(zhì)細(xì)胞瘤( Glioblastoma, GBM), 食管癌 (Esophageal Cancer, ESCA), 乳腺浸潤癌 (Breast Cancer, BRCA), 肝癌( Liver Cancer, LIHC), 腎嫌色細(xì)胞癌( Kidney Chromophobe, KICH), 膽管癌(Bile Duct Cancer, CHOL), 甲狀腺癌( Thyroid Cancer , THCA), 腎乳頭狀細(xì)胞癌( Kidney Papillary Cell Carcinoma, KIRP), 頭頸癌( Head and Neck Cancer, HNSC), 腎透明細(xì)胞癌( Kidney Clear Cell Carcinoma, KIRC)10種腫瘤類型HLA I類表達(dá)顯著上調(diào)，在肺腺癌 ( Lung Adenocarcinoma, LUAD), 結(jié)腸癌 ( Colon Cancer, COAD), 肺鱗狀細(xì)胞癌 ( Lung Squamous Cell Carcinoma, LUSC)3種腫瘤I類表達(dá)下調(diào)。
在腎透明細(xì)胞癌( Kidney Clear Cell Carcinoma, KIRC)，腎乳頭狀細(xì)胞癌( Kidney Papillary Cell Carcinoma, KIRP)，甲狀腺癌( Thyroid Cancer, THCA)，多形成性膠質(zhì)細(xì)胞瘤( Glioblastoma, GBM)，膽管癌(Bile Duct Cancer, CHOL)，乳腺浸潤癌 (Breast Cancer, BRCA) 6種腫瘤II類表達(dá)上調(diào)，在肺腺癌 ( Lung Adenocarcinoma, LUAD)， 胰腺癌 ( Pancreatic Cancer, PAAD)， 肺鱗狀細(xì)胞癌 ( Lung Squamous Cell Carcinoma, LUSC)， 腎嫌色細(xì)胞癌( Kidney Chromophobe, KICH)，結(jié)腸癌 ( Colon Cancer, COAD)， 直腸癌( Rectal Cancer, READ) 6種腫瘤II類表達(dá)下調(diào)(圖1B-C)。其中，KIRC對HLA I類和II類基因表達(dá)上調(diào)最多，而LUSC對HLA基因表達(dá)下調(diào)最多。HLA基因差異表達(dá)的差異性可能與來源組織有關(guān)，反映了腫瘤特異性調(diào)控HLA基因表達(dá)機(jī)制的差異。
作者還比較了相同組織類型TCGA腫瘤與GTEx正常標(biāo)本HLA I類和II類的表達(dá)情況。許多TCGA腫瘤樣本HLA I類基因表達(dá)下調(diào)，其中LUSC和LUAD明顯低表達(dá)。大多數(shù)TCGA腫瘤組織的HLA II類基因表達(dá)明顯高于GTEx正常樣本。作者推測這一結(jié)果可能由于GTEx正常樣本來自健康供體，而TCGA腫瘤及腫瘤旁正常組織可能處于免疫抑制的微環(huán)境中，導(dǎo)致HLA I類基因的表達(dá)下調(diào)。
既往研究發(fā)現(xiàn)，HLA II類基因主要由APCs表達(dá)，在健康個(gè)體中APCs聚集在淋巴結(jié)和脾臟中。在感染或慢性炎癥時(shí)，APCs被招募到炎癥部位，并在周圍形成三級淋巴器官(TLOs)，進(jìn)行局部抗原呈遞和T細(xì)胞活化。因此，GTEx健康組織中APCs的含量可能比炎癥腫瘤中APCs的含量更少，導(dǎo)致HLA II類基因總體表達(dá)降低。
HLA Class I and Class II Gene Expression Correlate with Tumor Immune Characteristics and Predict Cytolytic Activity.
HLA I類和II類基因表達(dá)與腫瘤免疫特性相關(guān)并可以預(yù)測細(xì)胞溶解活性
作者接下來評估了HLA基因表達(dá)是否與腫瘤的免疫特征相關(guān)，包括免疫浸潤、促炎基因特征和免疫檢查點(diǎn)特征。HLA I類和II類基因的表達(dá)均與抗腫瘤免疫特征有很強(qiáng)的相關(guān)性(圖2A)。
HLA I類和II類基因與促炎基因表達(dá)呈正相關(guān)，與免疫檢查點(diǎn)呈正相關(guān)。有趣的是，HLA基因表達(dá)與這些免疫特性的相關(guān)性強(qiáng)于TMB或腫瘤新抗原，后者通常用于預(yù)測免疫原性和治療反應(yīng)。此外，雖然TMB和腫瘤新抗原與細(xì)胞溶解活性(CYT)呈弱相關(guān)，但HLA基因表達(dá)與CYT之間的正相關(guān)更強(qiáng)(Spearman correlation, TMB: R=0.21; neoantigens: R=0.24; HLA I: R=0.62; HLA II: R=0.74)。
在經(jīng)典和非經(jīng)典HLA I類基因中，HLA-E與CYT的相關(guān)性最高(R=0.67)，而HLA- G與CYT的相關(guān)性最低(R=0.43)(圖2B)。HLA- DR與CYT的相關(guān)性最高(R=0.73)，而HLA- DM與CYT的相關(guān)性最低(R=0.64)。根據(jù)HLA I和HLA II類基因表達(dá)數(shù)據(jù)的主成分分析(PCA)顯示，溶細(xì)胞活性高的腫瘤匯聚在一起(圖2C)。此外，作者以HLA I和HLA II類基因的表達(dá)水平為特征，進(jìn)行隨機(jī)森林分類器分析，對具有強(qiáng)細(xì)胞溶解活性的樣本進(jìn)行分類，準(zhǔn)確率高(AUC=0.93)，表明該表達(dá)數(shù)據(jù)具有預(yù)測出免疫原性熱腫瘤的潛力。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，HLA-E、HLA-DQA1和HLA-DRA具有最高的relative feature importance，而HLA-G的relative feature importance最低。總的來看，在作者進(jìn)行的研究中，HLA I類和II類基因的表達(dá)與腫瘤免疫原性密切相關(guān)，并可能優(yōu)于TMB作為預(yù)測腫瘤免疫活性的臨床指標(biāo)。
HLA Allelic Diversity in Tumors with High HLA Expression Correlates with Improved Survival.
HLA高表達(dá)腫瘤中HLA等位基因多樣性與生存率的提高相關(guān)
MHC-I類分子是高度可變的，在提呈抗原的過程中具有不同的理化性質(zhì)。接下來，作者評估了HLA I類超家族在TCGA腫瘤中的表達(dá)情況。HLA I類超家族在不同腫瘤間的表達(dá)分布是對稱的(圖3A)。在HLA -A中，A24的突變頻率最低，而在HLA-B中，B8、B27、B58和B62的突變頻率最低。HLA I類基因的表達(dá)沒有顯著差異，這個(gè)結(jié)果提示個(gè)體的特定HLA類型與HLA基因表達(dá)無關(guān)。此外，不同HLA超家族之間的免疫浸潤、促炎基因表達(dá)和免疫檢查點(diǎn)表達(dá)具有可比性。在HLA I基因中，HLA-B等位基因組與患者生存率顯著相關(guān)，B*15 (Cox proportional-hazards, HR=1.79, p=0.021)和B*50與患者預(yù)后差顯著相關(guān)(HR=21.15, p=0.003)。由于HLA- B是所有三個(gè)HLA I類基因位點(diǎn)中最具多樣性的，這可能是導(dǎo)致不同預(yù)后的主要原因。
由于患者的HLA等位基因的多樣性可能會產(chǎn)生更多的新抗原，從而增加腫瘤被免疫排斥的可能性，作者進(jìn)一步分析HLA等位基因多樣性是否與腫瘤免疫原性相關(guān)。用HLA-I進(jìn)化分化(HED)評分評估每個(gè)患者的HLA-I類等位基因的理化性質(zhì)。所有三個(gè)HLA I位點(diǎn)純合子的患者HED評分為0。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HLA I等位基因功能多樣性越高，患者HED評分越高。所有患者的中位HED為6.66，低為0，高為11.54(圖3B)。但是沒有觀察到HLA I等位基因多樣性與TME中免疫細(xì)胞、促炎基因或免疫檢查點(diǎn)浸潤水平之間的相關(guān)性。
作者推斷，如果HLA基因表達(dá)水平低，那么較高的等位基因多樣性可能不利于提呈腫瘤新抗原。因此，作者提出在HLA I類基因高表達(dá)的腫瘤中，HLA I等位基因的高等位變異可能會更有效地提呈腫瘤新抗原并促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，作者根據(jù)HED評分和HLA I類基因的表達(dá)水平將所有患者分為四個(gè)象限(圖3C)。HLA I類基因高表達(dá)和高HED評分顯示明顯更好的生存 (圖3D)。此外，在四個(gè)象限中，僅高HLA I(象限IV)或高HED(象限II)與生存沒有顯著相關(guān)性(圖3E)。最后結(jié)論是，在HLA I類基因高表達(dá)的腫瘤中，HLA I等位基因多樣性高與患者較好的預(yù)后相關(guān)。
HLA Class I and Class II Genes Show Differential Expression Patterns across Various Immune Microenvironments with Different Survival Outcomes.
HLA I類和II類基因在不同的免疫微環(huán)境中表現(xiàn)出不同的表達(dá)模式，具有不同的生存結(jié)果
接下來，作者分析了HLA基因表達(dá)在各種腫瘤的免疫微環(huán)境中是否有差異。為此，作者在腫瘤與其匹配的正常樣本中進(jìn)行比較6種免疫亞型(C1-C6)中HLA I類和II類的差異基因表達(dá)。這些6種亞型來自160個(gè)免疫表達(dá)特征 (不包括HLA基因) :C1(傷口愈合)、C2 (IFN-γ優(yōu)勢)、C3(炎癥)、C4(淋巴細(xì)胞耗盡)、C5(免疫靜默)和C6 (TGF-β優(yōu)勢)。C2和C3的特點(diǎn)是抗腫瘤I型免疫反應(yīng)。C5的免疫浸潤評分最低，而C4和C6的腫瘤患者預(yù)后最差，且腫瘤微環(huán)境以巨噬細(xì)胞浸潤為主。作者發(fā)現(xiàn)HLA I類基因表達(dá)在C2和C3上調(diào)，而在C5顯著下調(diào) (圖4A, 4C)。
既往研究報(bào)道C2和C3亞型的腫瘤組織免疫浸潤評分最高，而C5亞型免疫浸潤特征最近低。HLA -II類基因表達(dá)在C1、C4和C5亞型的腫瘤中顯著下調(diào) (圖4B-C)。令人驚訝的是，雖然C2和C3都是免疫浸潤“熱腫瘤”，但HLA -II類基因在C3亞型中顯著高表達(dá)，這表明HLA- I類基因上調(diào)和兩類HLA基因均上調(diào)具有不同的免疫微環(huán)境特征。
HLA- I類分子與CD8 +T細(xì)胞之間存在相互作用，而II類分子與CD4+輔助T細(xì)胞之間存在相互作用。作者進(jìn)一步評估HLA -I類和II類基因上調(diào)是否與輔助T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫相關(guān)。HLA-II類基因上調(diào)的患者Th1細(xì)胞水平明顯高于HLA-II類基因低表達(dá)的患者(圖4D)。相比之下，HLA I類基因的表達(dá)水平與Th1細(xì)胞水平只有較低的相關(guān)性。另一方面，高表達(dá)HLA-I類基因和HLA-II類基因與細(xì)胞溶解活性評分的增加和CD8+ T細(xì)胞浸潤水平存在相關(guān)性。雖然HLA- I類和II類基因的上調(diào)均與細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫有關(guān)，但作者的研究結(jié)果表明，HLA- II類基因的上調(diào)與輔助T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫有很強(qiáng)的相關(guān)性，這可能會導(dǎo)致促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞增強(qiáng)細(xì)胞溶解活性，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤免疫。
作者考慮HLA基因表達(dá)數(shù)據(jù)是否可以用來預(yù)測腫瘤樣本的免疫亞型。作者利用HLA I類和II類基因的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型分析，預(yù)測6種免疫亞型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤的免疫亞型 (圖4E)。在6種免疫亞型中，C3和C5的分類準(zhǔn)確率最高， C6的分類準(zhǔn)確率最低。總之，結(jié)果表明，HLA- I類和II類基因有可能預(yù)測腫瘤中不同類型的免疫微環(huán)境
作者還分析了HLA基因表達(dá)是否可以預(yù)測患者的預(yù)后。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溶細(xì)胞活性、TMB和腫瘤新抗原均無法預(yù)測患者的預(yù)后，相比而言，HLA – II類基因可以預(yù)測患者的預(yù)后 (圖4F)。此外，在單個(gè)腫瘤類型中，LUAD和BRCA的HLA-II類基因高表達(dá)與較好的預(yù)后相關(guān)。其他腫瘤類型(KIRC、THCA、COAD、UCEC、ESCA、HNSC、LIHC、BLCA)的HLA-II類基因高表達(dá)也與較好的預(yù)后相關(guān)，但相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果得出，HLA -II類基因的上調(diào)與抗腫瘤免疫反應(yīng)相關(guān)，與較好的預(yù)后相關(guān)。
DNA Methylation near HLA Class I Genes Favored under Strong Cytolytic Activity Can Be Alleviated by Class II Gene Upregulation.
細(xì)胞溶解活性強(qiáng)的HLA I類基因的DNA甲基化可以通過上調(diào)II類基因來緩解
HLA類基因的DNA甲基化水平改變已被證明是一種潛在的HLA介導(dǎo)的腫瘤逃逸策略，可下調(diào)HLA類基因表達(dá)并抑制免疫反應(yīng)。作者首先評估了HLA -I類基因不同甲基化水平對免疫的影響?？傮w而言，HLA- I表達(dá)與甲基化水平呈顯著負(fù)相關(guān)。溶細(xì)胞活性高的腫瘤HLA -I基因出現(xiàn)低甲基化改變，而溶細(xì)胞活性低的腫瘤發(fā)生高甲基化(圖5A)。此外，作者觀察到不同免疫亞型HLA -I類基因的甲基化水平不同 (圖5B)。C1(傷口愈合)和C4(淋巴細(xì)胞耗盡)中HLA -I類基因表達(dá)較低，C1和C4中HLA- I類基因的甲基化水平升高。與C3(炎癥)腫瘤相比，C2 (IFN-γ優(yōu)勢)腫瘤的HLA- I類基因的甲基化水平明顯更高，盡管HLA- I類基因表達(dá)水平是一致的。這表明，雖然C2和C3腫瘤均存在HLA- I類基因高表達(dá)，但C2腫瘤HLA I類基因甲基化水平變高。
作者關(guān)注C2和C3亞型的腫瘤，這兩種腫瘤都是以I型免疫反應(yīng)為主。溶細(xì)胞活性高的C2腫瘤，其HLA -I類基因的甲基化程度明顯高于C3腫瘤，而溶細(xì)胞活性低的腫瘤，其HLA- I類基因的甲基化程度相當(dāng)(圖5C)。這表明，在強(qiáng)烈的免疫活性下，具有I型免疫反應(yīng)的腫瘤的HLA- I類基因的甲基化水平增加，以逃避免疫識別。由于HLA -II類基因在C3中顯著上調(diào)，作者分析了更高的HLA- II類基因的表達(dá)是否會降低腫瘤中HLA- I類基因的甲基化水平。HLA-II類基因高表達(dá)的腫瘤，甲基化水平明顯高于HLA-II類基因低表達(dá)的腫瘤 (圖5D)。作者的研究結(jié)果支持HLA- II類基因上調(diào)可能是腫瘤微環(huán)境改善腫瘤免疫逃逸和觸發(fā)有效抗腫瘤免疫的機(jī)制。
HLA Loss of Heterozygosity (LOH) Is Associated with Worse Survival but Can Be Counter Balanced by High HLA Expression.
HLA雜合性缺失(LOH)與較差的生存率相關(guān)，但可以通過高表達(dá)來平衡
HLA- LOH是一種潛在的HLA介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸策略，作者分析了它與HLA類基因表達(dá)和患者預(yù)后的相關(guān)性。作者重點(diǎn)研究了BRCA、LUAD和SKCM這三種具有免疫治療潛力的常見癌癥類型。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HLA - LOH與預(yù)后差存在相關(guān)性。在BRCA和SKCM患者中，HLA - LOH與患者的預(yù)后無顯著相關(guān)性，而在LUAD患者中，HLA - LOH與較差的預(yù)后相關(guān)。
接下來，作者的分析發(fā)現(xiàn)具有HLA - LOH的腫瘤更容易逃避免疫識別。高溶細(xì)胞活性的腫瘤含有更多的HLA LOH (圖6A)。在5種免疫亞型中，C2 (IFN-γ優(yōu)勢)腫瘤中HLA - LOH的比例最高，而C3(炎癥)腫瘤中HLA - LOH的比例最低 (圖6B)。盡管C2和C3腫瘤都具有I型免疫反應(yīng)的特征，但C2型腫瘤含更多的HLA LOH。令人驚訝的是，并沒有發(fā)現(xiàn)HLA -I類基因的拷貝數(shù)與基因表達(dá)之間存在相關(guān)性 (圖6C)。也沒有發(fā)現(xiàn)HLA -I類基因表達(dá)水平與LOH之間的存在相關(guān)性。這表明HLA- I類基因在RNA水平上的表達(dá)與DNA水平上HLA I等位基因的丟失不相關(guān)。HLA LOH很可能不會下調(diào)HLA類基因的總表達(dá)?；贖LA類基因缺失可能導(dǎo)致腫瘤新抗原的丟失，促使腫瘤發(fā)生免疫逃逸，作者分析了HLA基因高表達(dá)是否可能彌補(bǔ)腫瘤新抗原遞呈的減少。有趣的是，在HLA- I類基因低表達(dá)、HLA- LOH的腫瘤中，患者預(yù)后較差，而在HLA-I高表達(dá)、HLA- LOH的腫瘤中，患者預(yù)后無差異(圖6D)?？傊?，HLA LOH與較差預(yù)后的相關(guān)性受到HLA基因表達(dá)水平的影響。
結(jié)論
本文作者分析了HLA基因表達(dá)水平，HLA基因超家族表達(dá)水平與腫瘤患者免疫微環(huán)境的相關(guān)性，以及與腫瘤患者預(yù)后的相關(guān)性，根據(jù)HLA基因的表達(dá)對腫瘤患者進(jìn)行分型，發(fā)現(xiàn)不同HLA分型的腫瘤患者預(yù)后存在差異，這種改變可能與HLA介導(dǎo)的腫瘤免疫相關(guān)。
附TCGA35種腫瘤項(xiàng)目縮寫:
腎上腺皮質(zhì)癌 ( Adrenocortical Cancer, ACC) ; 膀胱尿路上皮癌 ( Bladder Cancer, BLCA);乳腺浸潤癌 (Breast Cancer, BRCA); 宮頸鱗癌和腺癌 (Cervical Cancer, CESC); 膽管癌(Bile Duct Cancer, CHOL); 結(jié)腸癌 ( Colon Cancer, COAD); 結(jié)直腸癌( Colon and Rectal Cancer, COADREAD); 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤( Large B-cell Lymphoma, DLBC);食管癌 (Esophageal Cancer, ESCA); FFPE試點(diǎn)二期 (FFPE Pilot Phase II, FPPP);多形成性膠質(zhì)細(xì)胞瘤( Glioblastoma, GBM); 膠質(zhì)細(xì)胞瘤( lower grade glioma and glioblastoma, GBMLGG);頭頸癌( Head and Neck Cancer, HNSC); 腎嫌色細(xì)胞癌( Kidney Chromophobe, KICH); 腎透明細(xì)胞癌( Kidney Clear Cell Carcinoma, KIRC); 腎乳頭狀細(xì)胞癌( Kidney Papillary Cell Carcinoma, KIRP); 急性髓系白血病 ( Acute Myeloid Leukemia, LAML); 腦低級別膠質(zhì)瘤 (Lower Grade Glioma, LGG); 肝癌( Liver Cancer, LIHC); 肺腺癌 ( Lung Adenocarcinoma, LUAD); 肺癌 ( Lung Cancer, LUNG); 肺鱗狀細(xì)胞癌 ( Lung Squamous Cell Carcinoma, LUSC); 間皮瘤 ( Mesothelioma, MESO; 卵巢癌( Ovarian Cancer, OV); 胰腺癌 ( Pancreatic Cancer, PAAD); 泛癌 ( Pan-Cancer, PANCAN);嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤 (Pheochromocytoma & Paraganglioma, PCPG); 前列腺癌( Prostate Cancer, PRAD); 直腸癌( Rectal Cancer, READ); 肉瘤( Sarcoma, SARC); 皮膚黑色素瘤( Melanoma, SKCM); 胃癌( Stomach Cancer, STAD); 睪丸癌 (Testicular Cancer, TGCT); 甲狀腺癌( Thyroid Cancer, THCA); 胸腺瘤( Thymoma, THYM); 子宮內(nèi)膜樣癌 ( Endometrioid Cancer, UCEC); 子宮癌肉瘤( Uterine Carcinosarcoma, UCS); 眼部黑色素瘤( Ocular melanomas, UVM).
