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免疫療法是利用自身的免疫細(xì)胞來治療各種疾病，近年來其在腫瘤治療領(lǐng)域取得了顯著突破，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的開發(fā)，為很多癌癥患者帶來了生存的希望。然而，由于免疫系統(tǒng)本身在演化過程中擅長的是快速清除入侵機(jī)體的外界病原體，而在清除自身細(xì)胞來源的腫瘤仍然存在很多缺陷，特別是腫瘤細(xì)胞可以進(jìn)化出多種免疫逃逸的能力。因此，想要完全將腫瘤細(xì)胞根除，現(xiàn)存的很多免疫療法仍然存在很多不足之處。除此之外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑引發(fā)的一系列副反應(yīng)也是限制很多癌癥患者使用其進(jìn)行長期免疫治療的主要因素。因此，科學(xué)家急需一種可以有效清除腫瘤細(xì)胞，同時(shí)可以進(jìn)行良好控制的免疫療法。在這樣的情形下，有研究者率先提出了CAR-T細(xì)胞的治療理念，也正是這種療法綜合考慮了上述兩種情況，因此成為了下個(gè)階段腫瘤免疫療法的一個(gè)重要發(fā)展方向。
嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptors，簡稱CARs）是一類具有強(qiáng)大傳遞信息功能的人工改造受體，它可以重新激活免疫細(xì)胞，行使靶向殺傷腫瘤細(xì)胞等功能，從而在臨床上具有廣泛應(yīng)用。CARs的抗腫瘤效力是由其所設(shè)計(jì)連接的信號(hào)結(jié)構(gòu)域所調(diào)控的。目前用于臨床的CARs包含一個(gè)核心T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)結(jié)構(gòu)域，這一結(jié)構(gòu)域來源于CD3，包含可以招募ZAP70激酶的免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM），以及共刺激信號(hào)免疫受體CD28或4-1BB。共刺激結(jié)構(gòu)域自身包含多種信號(hào)基序，相應(yīng)的短鏈多肽可以通過調(diào)節(jié)蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域（比如Src Homology 2, Src Homology3 等），與特異性下游信號(hào)蛋白相結(jié)合。這些多肽信號(hào)結(jié)構(gòu)域也被稱之為線性結(jié)構(gòu)域，是調(diào)控絕大部分信號(hào)受體的基石之所在。它們通過招募一系列信號(hào)蛋白，啟動(dòng)不同的細(xì)胞響應(yīng)。通過改造自身來源的T細(xì)胞，可以很好的規(guī)避各種排斥反應(yīng)；同時(shí)可以通過多受體的改造理念，實(shí)現(xiàn)更精確的殺傷腫瘤細(xì)胞。
截至到目前，全球共有8款CAR-T產(chǎn)品獲批上市。其中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的有6款，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市2款。如今，距最早一款CAR-T產(chǎn)品獲批上市已經(jīng)過去了5年，產(chǎn)品的背后是科研工作者對CAR-T不斷的探索以及對其進(jìn)行改造和完善。特別是近幾年CAR-T有一些革命性進(jìn)展極大的推動(dòng)了CAR-T細(xì)胞的臨床應(yīng)用，下面Immugent就通過幾篇高分文獻(xiàn)，對CAR-T的發(fā)展歷程進(jìn)行綜合解讀。
1. c-Jun 的過表達(dá)可誘導(dǎo) CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)生抵抗衰竭
在很長的一段時(shí)間內(nèi)，科學(xué)家都是通過干預(yù)負(fù)調(diào)控T細(xì)胞的分子來實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)CAR-T的功能，但是這種方式改造后的T細(xì)胞容易產(chǎn)生副作用且很容易走向衰竭，因此后續(xù)就有研究開始通過正向調(diào)控的分子來改造CAR-T。其中，最早的一項(xiàng)研究就是在2019年發(fā)表在Nature上的一篇文章，篇名為：c-Jun overexpression in CAR-T cells induces exhaustion resistance。在這項(xiàng)研究中，作者創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)c-Jun的功能缺陷介導(dǎo)耗竭的T細(xì)胞功能障礙，而過表達(dá)c-Jun的CAR-T細(xì)胞顯著對抗T細(xì)胞衰竭，有效解決了這一新興治療方式當(dāng)前面臨的最主要障礙，為CAR-T療法更廣闊的臨床應(yīng)用提供新思路。
圖1：
文章參考Long等構(gòu)建的一個(gè)不經(jīng)抗原刺激即誘導(dǎo)T細(xì)胞衰竭的可調(diào)節(jié)CAR信號(hào)模擬系統(tǒng)，即包含14g2a scFv序列和CD28信號(hào)結(jié)構(gòu)域的神經(jīng)節(jié)甘脂（GD2）受體（GD2-28z CAR），并在 GD2-28z CAR 質(zhì)粒的 14g2a scFv 序列制造了一個(gè)點(diǎn)位突變以產(chǎn)生新的 CAR 受體（即HA-28z CAR），其對 GD2 表現(xiàn)出更高的親和性。與 GD2-28z 和不顯示可調(diào)節(jié)信號(hào)的 CD19-28z CAR-T 細(xì)胞相比，HA-28z CAR-T 細(xì)胞刺激后表現(xiàn)出更加明顯的衰竭，即出現(xiàn)體外擴(kuò)增減弱、抑制性受體表達(dá)增加、效應(yīng)分化增強(qiáng)、γ-干擾素（IFNγ）表達(dá)降低以及白介素-2（IL-2）表達(dá)顯著降低等情況。因此，研究人員認(rèn)為，HA-28z CAR-T 細(xì)胞可作為研究人體 T 細(xì)胞衰竭的有效模型。通過利用轉(zhuǎn)座酶研究染色質(zhì)可及性的高通量測序技術(shù)，對CD8+ HA-28z CAR-T 細(xì)胞和 CD8+ CD19-28z CAR-T 細(xì)胞序列進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)衰竭T細(xì)胞基因序列中的開放區(qū)域遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對照組細(xì)胞，而轉(zhuǎn)錄激活因子-1(AP-1)基序的可及性也大大增加。同時(shí)，衰竭細(xì)胞中的堿性亮氨酸拉鏈（bZIP）和干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）的 mRNA 水平顯著升高，bZIP 家族和 IRF 家族中 JUNB、IRF4、BATF3 蛋白表達(dá)顯著升高。
圖2：
緊接著，作者發(fā)現(xiàn)過表達(dá)c-Jun并不在表觀遺傳學(xué)水平產(chǎn)生影響，而是顯著地改變轉(zhuǎn)錄組基因表達(dá)，其中，過表達(dá)c-Jun顯著改變 319 個(gè)基因表達(dá)，其中包括降低T細(xì)胞耗竭基因及增強(qiáng)記憶基因。隨后，研究人員實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，冗余的AP-1-IRF復(fù)合體促進(jìn)T細(xì)胞耗竭進(jìn)程，而過表達(dá)c-Jun可減少或替換染色質(zhì)中AP- 1復(fù)合物對抗該進(jìn)程。最后，在Nalm6-GD2 +白血病小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)JUN-HA-28z CAR-T細(xì)胞可增強(qiáng)抗腫瘤作用。同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，JUN-CD22-BBz CAR-T 細(xì)胞顯著提升炎癥因子的產(chǎn)生，并增強(qiáng)其抗腫瘤活性?？傊?，這項(xiàng)研究表明過表達(dá)c-Jun增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞靶向?qū)嶓w瘤的能力，為CAR-T在實(shí)體瘤的臨床治療中提供了新思路。
2. BATF和IRF4協(xié)同抵抗CAR-T細(xì)胞走向衰竭
另一項(xiàng)著手通過干預(yù)調(diào)控T細(xì)胞正向功能分子的研究是在2021年發(fā)表在Nature Immunology雜志上的一篇文章，篇名為：BATF and IRF4 cooperate to counter exhaustion in tumor-infiltrating CAR T cells。這項(xiàng)研究和上一篇有類似之處，也有不同的地方，類似的是BATF和c-JUN類似，都屬于AP-1家族的分子；不同之處是在這項(xiàng)研究中，作者是通過同時(shí)干預(yù)兩個(gè)重要分子，從而達(dá)到更強(qiáng)大的協(xié)同抗腫瘤作用。本文通過小鼠腫瘤模型驗(yàn)證了BATF和IRF4協(xié)同對抗T細(xì)胞衰竭。結(jié)果揭示BATF在CD8+ CAR-T細(xì)胞中過表達(dá)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的生存和增殖顯著增加，增強(qiáng)了CAR-T在刺激后產(chǎn)生細(xì)胞因子和顆粒酶的能力，抑制細(xì)胞表面受體和耗竭相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子TOX的表達(dá)。先前接受BATF轉(zhuǎn)導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞并排斥腫瘤的荷瘤小鼠產(chǎn)生了控制腫瘤復(fù)發(fā)的長期記憶T細(xì)胞，控制腫瘤復(fù)發(fā)。BATF可能通過使CAR-T細(xì)胞的表型和轉(zhuǎn)錄譜偏離衰竭從而增強(qiáng)效應(yīng)功能，改善其抗腫瘤反應(yīng)。操縱CAR-T細(xì)胞以更有效的方法來控制腫瘤并對其研究具有非常重要的意義。
圖3：
作者首先通過對CD8+T細(xì)胞中能夠增強(qiáng)NFAT/AP-1活性的轉(zhuǎn)錄因子的初步篩選，確定了JUN、MAFF和BATF，并提出了JUN、MAFF或BATF對CD8+ CAR-T細(xì)胞具有功能性抗腫瘤優(yōu)勢的假設(shè)。作者通過靶向人CD19 (hCD19)的CD8+ CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)，以及JUN、MAFF、BATF逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)載體或空(pMIG)逆轉(zhuǎn)錄病毒做為對照，在腫瘤接種7天后過繼轉(zhuǎn)移到攜帶B16F0-hCD19腫瘤的C57BL/6J小鼠中進(jìn)行試驗(yàn)。與內(nèi)源性蛋白相比，轉(zhuǎn)導(dǎo)后各轉(zhuǎn)錄因子高表達(dá)，但沒有改變Myc標(biāo)記的CAR表達(dá)。隨后，在小鼠體內(nèi)過繼pMIG或MAFF轉(zhuǎn)導(dǎo)的對照CAR-T細(xì)胞后，結(jié)果顯示腫瘤大小與單獨(dú)用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)處理的小鼠相似，而小鼠接受JUN轉(zhuǎn)導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞顯示腫瘤生長的不同程度的延遲。為了進(jìn)一步探索BATF轉(zhuǎn)導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，在腫瘤接種后12天將pMIG-或BATF轉(zhuǎn)導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到荷瘤受體小鼠體內(nèi)，并在CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)移后8天收集TILs，與給予對照組pMIG轉(zhuǎn)導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞的小鼠相比，給予BATF轉(zhuǎn)導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞的小鼠腫瘤生長明顯放緩。經(jīng)BATF轉(zhuǎn)導(dǎo)的CAR-TILs，通過Thy1.1報(bào)告基因的表達(dá)鑒定，與pMIG轉(zhuǎn)導(dǎo)的對照組細(xì)胞相比，在腫瘤中出現(xiàn)的頻率顯著增加。
圖4：
隨后，作者發(fā)現(xiàn)Ifnar1及其下游信號(hào)效應(yīng)因子Stat1和Stat3以及Il12rb2的編碼基因，在BATF過表達(dá)的TILs中與對照TILs相比明顯上調(diào)。這些差異可能使BATF-過表達(dá)的細(xì)胞更容易接受干擾素-α/β和白介素-12 (IL- 12)信號(hào)，促進(jìn)效應(yīng)和效應(yīng)/內(nèi)存功能，增加其他效應(yīng)功能相關(guān)基因(Icos和Gzma/b/c)的RNA表達(dá)。同時(shí)，作者證實(shí)這些結(jié)果與刺激后ICOS和GZMB蛋白水平的增加一致。此外還觀察到編碼CCL5、CCR2、CXCR3和CXCR6的mRNA表達(dá)水平明顯增加，編碼CCR7的mRNA表達(dá)降低。同樣與蛋白水平結(jié)果一致的是，經(jīng)BATF轉(zhuǎn)導(dǎo)的CAR-TILs顯示出Tox mRNA的表達(dá)量減少，表明在通往衰竭的通路上的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)出現(xiàn)了斷裂。總體來說，這項(xiàng)研究中作者證實(shí)了CAR-T中過表達(dá)BATF促進(jìn)了可控制腫瘤復(fù)發(fā)的長壽命記憶T細(xì)胞的形成，因此對即時(shí)和長期的抗腫瘤反應(yīng)都有顯著的有益作用。
3. cBAF復(fù)合體和MYC聯(lián)合決定CAR-T早期命運(yùn)
今年發(fā)表在Nature雜志上的一項(xiàng)篇名為；cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+ T cell fate的研究，則是發(fā)現(xiàn)cBAF復(fù)合體成分和MYC在CD8+ T細(xì)胞命運(yùn)的早期中合作關(guān)系，這種關(guān)系共同決定了CD8 T細(xì)胞的功能分化。在這項(xiàng)研究中，作者通過使用基于CRISPR技術(shù)，對體內(nèi)記憶T（Tmem）細(xì)胞生成負(fù)調(diào)控因子進(jìn)行篩選。最終，研究人員確定了哺乳動(dòng)物典型BRG1/BRM相關(guān)因子（cBAF）的多種成分。cBAF復(fù)合物的幾個(gè)成分對活化的CD8+T細(xì)胞分化為T效應(yīng)（Teff）細(xì)胞至關(guān)重要，它們的丟失會(huì)促進(jìn)體內(nèi)Tmem細(xì)胞的形成。最終，作者證實(shí)了在活化的CD8+T細(xì)胞的第一次分裂中，cBAF和MYC經(jīng)常不對稱地共同分配到兩個(gè)子細(xì)胞中。
圖5：
為了確定促進(jìn)記憶T（Tmem）細(xì)胞的分子機(jī)制，作者首先使用基于CRISPR技術(shù)的改良實(shí)驗(yàn)，對Tmem細(xì)胞生成負(fù)調(diào)節(jié)因子進(jìn)行篩選。隨后通過多步驟的篩選，最終確定了哺乳動(dòng)物典型BRG1/BRM相關(guān)因子（cBAF）的多種成分，并且它們能夠明顯影響Tmem細(xì)胞的形成。在此基礎(chǔ)上，作者T淋巴細(xì)胞的基礎(chǔ)生物學(xué)延伸到可能的臨床應(yīng)用，并在此過程中探索深層分子機(jī)制。隨后，通過實(shí)驗(yàn)作者發(fā)現(xiàn)，cBAF復(fù)合物的幾個(gè)組分對于活化的CD8+ T細(xì)胞分化為T效應(yīng)(Teff)細(xì)胞是必不可少的，它們的缺失促進(jìn)了體內(nèi)Tmem細(xì)胞的形成。在活化的CD8+ T細(xì)胞的第一次分裂過程中，cBAF和MYC經(jīng)常與兩個(gè)子細(xì)胞不對稱地共配。高M(jìn)YC和高cBAF的子細(xì)胞向Teff細(xì)胞顯示細(xì)胞命運(yùn)軌跡，而低MYC和低cBAF的子細(xì)胞優(yōu)先向Tmem細(xì)胞分化。cBAF復(fù)合物和MYC物理上相互作用，在活化的CD8+ T細(xì)胞中建立染色質(zhì)景觀。在活化的前48小時(shí)，即嵌合抗原受體T (CAR-T)細(xì)胞生成之前，用假定的cBAF抑制劑處理初代的CD8+ T細(xì)胞，可顯著提高小鼠實(shí)體瘤模型的療效。
圖6：
最后，作者通過小鼠腫瘤模型證實(shí)了具有高M(jìn)YC和高cBAF的子細(xì)胞顯示出朝向Teff細(xì)胞的細(xì)胞命運(yùn)軌跡，而具有低MYC和低cBAF的子細(xì)胞則優(yōu)先向Tmem細(xì)胞分化。cBAF復(fù)合物和MYC的物理相互作用建立了活化CD8+T細(xì)胞的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。在產(chǎn)生嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞之前，用一種潛在的cBAF抑制劑在激活的頭48小時(shí)內(nèi)處理新生的CD8+ T細(xì)胞，可明顯提高小鼠實(shí)體瘤模型的療效。這些結(jié)果確立了cBAF是Tmem細(xì)胞命運(yùn)的負(fù)面決定因子，并表明在T細(xì)胞分化早期操縱cBAF可以改善癌癥免疫療法。影響CAR-T治療效果的因素除了輸入的T細(xì)胞容易走向功能衰竭之外，另一個(gè)主要原因就是沒有干性（記憶性）。因此，識(shí)別促進(jìn)Tmem細(xì)胞的分子調(diào)控機(jī)制，對疫苗接種和CAR-T免疫治療中均有重要意義。
4. CD4+ CAR-T具有腫瘤殺傷性且長期存在
傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞主要都是集中在能直接殺傷腫瘤的CD8+ T細(xì)胞上，上述解讀的CAR-T改造也都是針對CD8+ T細(xì)胞。下面介紹一篇有關(guān)CD4+ CAR-T的研究，相應(yīng)的文章于今年發(fā)表在Nature雜志上，篇名為：Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells。這項(xiàng)研究主要是追蹤了在2010年接受了CAR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)的兩名白血病患者，作為這項(xiàng)研究的首批參與者，他們的腫瘤細(xì)胞在后續(xù)治療后被完全清除。10年后，該研究機(jī)構(gòu)的研究人員通過對這些患者的外周血進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞在患者身體內(nèi)仍可被檢測到。此外，輸注的CAR-T細(xì)胞隨著時(shí)間的推移發(fā)生了進(jìn)化，在兩名患者身體中都出現(xiàn)了高度激活的CD4+ T細(xì)胞群，并且占據(jù)主導(dǎo)地位，這些細(xì)胞群繼續(xù)表現(xiàn)出腫瘤細(xì)胞殺傷特性。
圖7：
首先，作者使用流式細(xì)胞儀進(jìn)行跨時(shí)間點(diǎn)檢測了CAR-T細(xì)胞的占比，同時(shí)使用定量PCR證實(shí)了兩名患者在所有時(shí)間點(diǎn)都存在靶點(diǎn)為CD19的CAR-T（CTL019）細(xì)胞。此外，對兩名患者最近一次血液測試顯示，10年后兩位患者的血液中仍然可以檢測到CTL019細(xì)胞，分別占所有T細(xì)胞的0.8%和0.1%，而CD19+的B細(xì)胞和CLL細(xì)胞則一直處于未檢測到或高度抑制狀態(tài)（小于1%）。為了探究CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增的克隆性質(zhì)，研究人員通過分選CAR-T 細(xì)胞，對T細(xì)胞受體（TCR）β鏈庫進(jìn)行深度測序（TCR-seq）以及慢病毒載體整合位點(diǎn)（LVIS）分析。TCR-seq揭示了患者1在2.3個(gè)月和1.4年時(shí)間點(diǎn)之間發(fā)生的克隆轉(zhuǎn)變。而患者2的克隆組成在前兩年逐漸轉(zhuǎn)變，總體上更加穩(wěn)定，并且LVIS數(shù)據(jù)顯示基本與TCR-seq數(shù)據(jù)中觀察到的克隆轉(zhuǎn)變一致。
圖8：
最后，研究人員通過使用包含40種抗體的質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)（CyTOF）在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)分析了CAR-T細(xì)胞的表型。結(jié)果顯示，患者1在接受CAR-T細(xì)胞治療后的第1.8個(gè)月，CD8+ T細(xì)胞占CAR-T細(xì)胞的29.3%，并在之后的時(shí)間點(diǎn)按比例減少。而CD4+ T細(xì)胞在第1.4年占CAR-T 細(xì)胞的97.5%，第3.4年到9.3年（最晚時(shí)間點(diǎn)）占比甚至超過了99.6%;患者2表現(xiàn)出總體相似的趨勢。研究人員進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在兩名患者中，CAR-T細(xì)胞治療反應(yīng)主要分為兩個(gè)階段：以CD8+ T細(xì)胞和CD4- CD8- Helioshi CAR-T細(xì)胞為代表的初始反應(yīng)階段，以及以具有增殖性和溶細(xì)胞功能的CD4+ CAR-T細(xì)胞表型為主的長期緩解期?？傊?，這項(xiàng)研究系統(tǒng)追蹤了兩名患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的長達(dá)十年的比例變化、功能和分子特征。這些發(fā)現(xiàn)有助于研究人員了解與抗癌反應(yīng)和白血病長期緩解相關(guān)的CD4+ CAR-T細(xì)胞特征，為患者疾病長期緩解提供了理論支持。
6.展望
CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中取得了巨大成功，但目前尚未在實(shí)體瘤中取得成果,這主要是由于血液瘤與實(shí)體瘤之間存在著明顯的差異。例如，在實(shí)體瘤中存在較少的靶抗原。此外，許多實(shí)體瘤是“冷”腫瘤，免疫細(xì)胞對TME的浸潤性很差。由于免疫抑制的TME，即使有大量免疫細(xì)胞浸潤到腫瘤中，免疫細(xì)胞也不能很好的發(fā)揮作用。因此，通過改造CAR-T細(xì)胞，使其更適用于治療實(shí)體瘤是未來CAR-T細(xì)胞的主要發(fā)展方向。在實(shí)體瘤中一個(gè)主要面臨的難題就是腫瘤浸潤的T細(xì)胞很快走向衰竭而失去殺傷功能，從上述幾項(xiàng)研究也可以看出，無論是基于過表達(dá) c-Jun、cBAF復(fù)合體，還是 BATF和IRF4配伍的CAR-T 細(xì)胞均顯示較好的對抗T細(xì)胞衰竭的特點(diǎn)。此外，不同于傳統(tǒng)的基于殺傷性的CD8 T細(xì)胞，CD4 T細(xì)胞也具有很好的發(fā)展?jié)摿?，CD4 T細(xì)胞不容易走向衰竭和良好的記憶性會(huì)是下一個(gè)CAR-T細(xì)胞的重要發(fā)展方向。特別是最新的一些研究發(fā)現(xiàn)CD4 T細(xì)胞也有一群殺傷性T細(xì)胞亞群（CD4-CTL），可以通過MHC-II分子直接殺傷腫瘤。
事實(shí)上，目前基于CAR的改造細(xì)胞理念已經(jīng)不在局限于T細(xì)胞了。除了CAR-T細(xì)胞，還可以改造其它免疫細(xì)胞，如：CAR-NK, CAR-Macrophages等。與CAR-T細(xì)胞相比，CAR-NK細(xì)胞有幾個(gè)優(yōu)勢，包括免疫細(xì)胞來源豐富，沒有GvHD等優(yōu)勢。然而與CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的大多數(shù)障礙也適用于CAR-NK細(xì)胞。由于CAR-T和CAR-NK細(xì)胞治療的這些障礙，最近 CAR-Macrophages已成為一種替代療法。雖然 CAR-Macrophages與CAR-T細(xì)胞有許多共同的特征和障礙，如對特異性抗原的需求、抗原逃逸和下調(diào)以及全身性細(xì)胞因子毒性等。然而，與CAR-T細(xì)胞相比，CAR-Macrophages在實(shí)體腫瘤治療兩個(gè)主要障礙上具有獨(dú)特的優(yōu)勢：免疫細(xì)胞向TME的遷移和浸潤，以及逆轉(zhuǎn)免疫抑制性TME。每一種免疫細(xì)胞具有其特殊的功能，因此，在未來很有可能會(huì)將不同CAR免疫細(xì)胞進(jìn)行混合，通過發(fā)揮它們各自的優(yōu)勢來達(dá)到一個(gè)更加理想的協(xié)同抗腫瘤效果，讓我們拭目以待！
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