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盡管大多數(shù)癌癥死亡是由于轉移擴散，但對癌癥轉移的基因組決定因素知之甚少。一旦轉移性癌細胞從原發(fā)腫瘤部位脫離，它們就可以侵入身體的各個部位。原發(fā)腫瘤的轉移位點的分布并不是隨機的，而是由解剖位置、起源細胞和分子亞型等因素決定的。此外，腫瘤細胞外在因素（如治療、靶器官微環(huán)境）和其他系統(tǒng)性因素（如循環(huán)趨化因子和細胞因子）也會影響轉移進展的模式。
今天給大家介紹今年2月份發(fā)表在《Cell》上的一篇文章：Genomic characterization of metastatic patterns from prospective clinical sequencing of 25,000 patients。文章通過研究研究使用來自MSK-MET的一個大規(guī)模數(shù)據(jù)——由50種癌癥類型的組成的25000名轉移患者隊列，通過分析該隊列的基因組和臨床數(shù)據(jù)，確定了不同腫瘤類型的轉移模式和基因組改變之間的關聯(lián)。
經(jīng)典的種子和土壤假說已經(jīng)探索了一個多世紀。根據(jù)該假說，播散的癌細胞優(yōu)先定植在能夠與自身生長相容的器官中。然而，關于腫瘤基因組特征和轉移潛能之間的相互作用，以及器官特異性轉移模式，仍有許多未知之處。
腫瘤的分子譜和具有臨床注釋信息的轉移事件聯(lián)合有助于深入了解這個問題。然而，迄今為止，大規(guī)模的癌癥測序工作主要集中在原發(fā)的、未治療的腫瘤上，或者它們表征了轉移性疾病的整體基因組景觀，卻沒有明確轉移特定的器官向性。其他的工作研究了癌癥轉移的基因組復雜性，通過不同的分辨率下，重構不同器官的腫瘤演化過程，但目前，這些工作受限于較小的樣本量。
種子土壤假說：
現(xiàn)在病理學的奠基人之一——Stephen Paget首次提出了”種子與土壤“假說，該發(fā)現(xiàn)于1889年發(fā)表在《柳葉刀》。他分析了735名死于乳腺癌的婦女的解剖記錄后發(fā)現(xiàn)，癌癥轉移的目的地并不是隨機的，在他研究的這735例乳腺癌樣本中，發(fā)生肝臟轉移的又241例，而脾臟轉移和腎臟轉移分別只有17例和30例。在他的”種子土壤“假說中，他把癌細胞比作”種子“,而癌癥轉移的目的地比作”土壤“。也就是說，癌細胞可以像種子一樣四處傳播，但種子只會在肥沃的土壤中生長。
Ref ：Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. 1889. Cancer Metastasis Rev. 1989 Aug;8(2):98-101. PMID: 2673568.
“種子與土壤”假說和19世紀中葉的普遍認知不相符。當時的人們認為癌癥轉移的機制是癌細胞通過血液和淋巴擴散到身體的不同地方。每到一個地方，癌細胞都會嘗試感染周圍的正常細胞，并將正常細胞變?yōu)榘┘毎?。而在“種子與土壤”假說里，癌細胞和周圍的正常細胞是有互動的，同時并不是正常細胞變成癌細胞，而是正常細胞給癌細胞提供合適的生長環(huán)境。用當下時髦的話講，癌癥的擴散和生長很依賴周圍的“微環(huán)境”。
直到一百年后Ian Hart和Isaiah Fidler發(fā)表了一項基于老鼠的研究，證實了組織細胞本身確實會影響到癌癥的轉移。
Ian Hart和Isaiah Fidler實驗步驟：
他們發(fā)現(xiàn)在移植的腎臟組織中，只有14%的小鼠出現(xiàn)了新生的癌癥組織，而對于肺是71%，對于卵巢是70%。此外，他們還用同位素標記確認通過血管到達每種移植器官的癌細胞數(shù)目都是一致的。同時這些小鼠的遺傳背景、器官移植的部位、注射的癌細胞數(shù)目都是一致的，因此他們得出的結論是種子土壤假說是正確的。
Ref：Hart, Ian R., and Isaiah J. Fidler. "Role of Organ Selectivity in the Determination of Metastatic Patterns of B16 Melanoma." Cancer research 40.7 (1980): 2281-7. Print
2019年發(fā)表在Developmental Cell雜志上的一篇綜述：Metastasis Organotropism：Redefining the Congenial Soil一文表明，遠處器官的轉移遵循非隨機分布，稱為“器官向性”或“器官特異性轉移”。不同的癌癥類型和亞型表現(xiàn)出不同的器官傾向性。該綜述總結了腫瘤內(nèi)在特性及其與宿主器官獨特特征相互作用的最新發(fā)現(xiàn)，這些特征共同決定了器官特異性轉移行為。轉移的器官向性可以分為四大類：骨趨向性，肝趨向性，肺趨向性，腦趨向性。
Ref：Metastasis Organotropism: Redefining the Congenial Soil. Dev Cell. 2019 May
本研究通過分析該隊列的基因組和臨床數(shù)據(jù)，確定了不同腫瘤類型的轉移模式和基因組改變之間的關聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，染色體不穩(wěn)定性與某些忠烈類型的轉移負荷密切相關。而拷貝數(shù)畸變模式可能在腫瘤發(fā)展的早期建立，作者確定了轉移負荷和特定靶器官相關的體細胞畸變。本研究的數(shù)據(jù)為研究轉移擴散的生物學基礎提供了寶貴的資源，并強調(diào)了染色體不穩(wěn)定性在癌癥進展中的復雜作用。
Data：https://doi.org/10.5281/zenodo.5801902
https://www.cbioportal.org/study?id=msk_met_2021
Code：https://github.com/clinical-data-mining/organ-site-mapping
數(shù)據(jù)處理：
本研究共納入25775例患者，其中原發(fā)性腫瘤15632例（61%），轉移性腫瘤10143例（39%），分布于50種不同的腫瘤類型。為了確保樣本相互獨立，每個患者選擇一個獨特的代表性樣本，用于分析具有多個可用測序樣本的患者。從 EHR 中檢索到來自 21,546 名轉移患者的總共 99,419 起轉移事件，并映射到 21 個器官部位。 最常見的靶器官部位是肺、肝和骨。作者利用這些數(shù)據(jù)繪制了50種腫瘤向21個轉移器官位點的轉移模式擴散圖(Fig.1)。
從 EHR 中提取了 21,058 名具有可用注釋的轉移性患者中每個轉移事件的詳細時間戳。 雖然各個器官的轉移“定植”順序因癌癥類型而異，但作者發(fā)現(xiàn)卵巢和肝轉移通常較早發(fā)現(xiàn)，而 CNS/腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)轉移往往較晚發(fā)現(xiàn)。同時，作者使用 Bradley-Terry 模型推導出每種特定腫瘤類型的靶器官的時間順序時，觀察到轉移性定植的順序在癌癥類型之間并不一致，這可能受到解剖學、基因組和臨床病理因素的影響。
為了確定 50 種腫瘤類型的樣本特異的基因組差異，作者比較了原發(fā)性腫瘤 (n = 15,632) 和轉移性腫瘤 (n = 10,143) 之間的基因組特征。在 16 種腫瘤類型中，與原發(fā)樣本相比，轉移樣本的染色體不穩(wěn)定程度明顯更高，這可以通過更高比例的基因組改變 (FGA) 來推斷，這與先前的研究結果一致(Fig2A)。
作者研究了原發(fā)性腫瘤和轉移瘤之間染色體臂拷貝數(shù)改變頻率的差異。由于 FGA 在轉移灶中普遍較高，使用多變量模型對 FGA 進行調(diào)整，發(fā)現(xiàn) 26 個具有統(tǒng)計學意義的差異(Fig2B)。
研究復發(fā)性致癌畸變和致癌通路在原發(fā)和轉移之間的差異。在有統(tǒng)計學意義的致癌畸變中，53例在轉移中更常見，而只有14例在原發(fā)腫瘤中更常見。其中，TP53在7個腫瘤類型的轉移中有更高的頻率。在致癌通路中,p53,細胞周期,和DNA損失修復在轉移中頻率更高?？偟膩碚f，這些結果表明在許多腫瘤類型中轉移性腫瘤具有更高的染色體不穩(wěn)定性，并且在原發(fā)和轉移性腫瘤中，突變基因發(fā)生的頻率不同(Fig.2C)
先前分析的原發(fā)樣本包括許多來自具有轉移樣本的患者。 為了確定原發(fā)腫瘤中發(fā)生轉移的基因組決定因素，作者比較了來自轉移患者（n = 11,942）的原發(fā)灶和來自非轉移性患者(n=3,690)的原發(fā)灶的腫瘤的基因組特征(FigS3)。
作者發(fā)現(xiàn)，與沒有發(fā)生轉移的原發(fā)樣本相比，發(fā)生轉移的樣本具有更高的FGA和腫瘤突變負荷，以及高的癌基因畸變頻率。這些發(fā)現(xiàn)表明，在多種腫瘤類型中，更高的染色體不穩(wěn)定性與轉移進展有關，并且一些個體驅動突變可能會告知轉移風險。
為了探索轉移負荷的基因組決定因素，作者分析了基因組改變與每位患者轉移位點數(shù)量之間的關系(n = 21,546)。結果發(fā)現(xiàn)：
接下來，作者研究了復發(fā)性致癌畸變和轉移負荷之間的關系，并確定了8種腫瘤類型中共有24種具有統(tǒng)計學意義的關聯(lián)。研究與致癌通路的關聯(lián)，并在7種腫瘤類型中確定了16種具有統(tǒng)計學意義的差異(Fig.3C)。
同時發(fā)現(xiàn)，有四個突變基因與一個通路與轉移負荷呈負相關。這些結果表明，更高的染色體不穩(wěn)定性和增加的轉移負荷之間的關系是腫瘤譜系依賴的(tumor-lineage dependent)，一些driver突變在兩個方向上都與轉移負荷相關。
接下來，作者根據(jù)器官位置，研究了轉移灶的基因組特征(n = 10143)。結果發(fā)現(xiàn)，正如預期的那樣，轉移的位點因腫瘤類型的不同而不同（FigS4A）。
作者發(fā)現(xiàn)，在6種腫瘤類型中，F(xiàn)GA和轉移位點之間有17種顯著相關，其中10種FGA在校正后仍具有顯著性(FigS4B)。腫瘤突變負荷與4種腫瘤類型中的7種轉移位點相關。同時，一些變異基因（如TP53突變在更頻繁肺腺癌的腦轉移中，PTEN突變更頻繁發(fā)生在黑色素瘤的腦轉移中）和致癌通路也與轉移位點相關(FigS4C)?？傊@些結果表明，來自不同器官的轉移瘤具有不同的基因組組成。
作者分析了轉移患者(n = 21,546)的基因組特征與其器官特異性轉移模式之間的關系。在11種腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)了13種FGA與器官向性之間的顯著關聯(lián)，在校正FGA后，其中7種仍具有顯著性。作者觀察到一個顯著的正相關在FGA和4種腫瘤的肝轉移、兩種腫瘤的肺轉移、兩種腫瘤的骨轉移中。對于TMB，作者發(fā)現(xiàn)6種腫瘤中，TMB和器官特異性轉移模式之間的8種顯著關聯(lián)，包括4種陽性關聯(lián)和4種負向關聯(lián)。
在10種腫瘤類型中，作者發(fā)現(xiàn)57種與特定轉移模式相關的顯著復發(fā)性的致癌改變。在探究致癌通路改變時，發(fā)現(xiàn)12種腫瘤類型中有48種顯著關聯(lián)（Fig.4A）。肺腺癌、MSS結直腸癌和前列腺癌的相關性最高（Fig.4B）。
