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近年來，腫瘤微環(huán)境(TME)因其在腫瘤免疫抑制、遠處轉(zhuǎn)移、局部耐藥和靶向治療反應(yīng)等方面的重要作用而受到越來越多的關(guān)注。腫瘤相關(guān)成纖維細胞(CAFs)是腫瘤微環(huán)境中最重要的成分，它是一類具有細胞來源、表型和功能異質(zhì)性的基質(zhì)細胞。由于CAFs在大多數(shù)實體瘤中發(fā)揮促進/抑制作用，現(xiàn)已成為基質(zhì)細胞中的關(guān)鍵參與者。先前研究表明CAFs不僅通過經(jīng)典的旁分泌信號傳導(dǎo)機制發(fā)揮作用，還可通過外泌體發(fā)揮作用。那么CAFs與外泌體能擦出什么樣的火花呢？小編總結(jié)歸納了CAFs源外泌體對腫瘤惡性行為的具體作用機制研究思路，大家快來學(xué)習(xí)~
☆本文看點
一、背景知識
二、案例介紹
三、思路總結(jié)
四、小編聊一聊
背景知識：
腫瘤相關(guān)成纖維細胞(CAFs)在調(diào)節(jié)腫瘤進展中起著關(guān)鍵作用。先前的研究表明，癌癥相關(guān)間質(zhì)成纖維細胞(CAFs)在功能和表型上與正常組織中的成纖維細胞不同，CAFs已被證明直接影響腫瘤細胞的惡性能力，如增殖、運動、耐藥性和內(nèi)皮細胞向間充質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)變。CAFs由不同的信號通路激活，來源于多個來源的細胞[1]。
CAFs具有各種細胞前體，這可能解釋了為什么CAFs是一個異質(zhì)的細胞群體，這已經(jīng)被大量的證據(jù)所證實。外泌體大家已經(jīng)不陌生了，外泌體是一種直徑在30-200nm的微小囊泡，可由機體各種類型細胞釋放，并廣泛分布于唾液、血漿、乳汁、尿液等體液當中。另外，我相信外泌體可攜帶多種蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA參與細胞通訊、細胞遷移、血管新生和腫瘤細胞生長等過程。研究發(fā)現(xiàn)，外泌體上可以檢測到許多細胞表面膜蛋白，其中一些可用于癌癥的早期檢測、診斷和預(yù)后。
案例介紹
CAFs源外泌體miR-320a缺失與肝癌增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)[2]
在這項研究中，作者對來自肝癌患者（HCC）的CAFs和相應(yīng)的癌旁成纖維細胞(PAF)的外泌體進行了microRNA(miRNA)測序。作者發(fā)現(xiàn)在CAFs來源的外泌體中miR-320a水平顯著降低。利用外源miRNAs，作者證明了間質(zhì)細胞可以將miRNA轉(zhuǎn)移到肝癌細胞。體內(nèi)外研究進一步表明miR-320a可通過與其直接下游靶點PBX3結(jié)合，抑制肝癌細胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。miR-320a-PBX3通路通過抑制MAPK通路的激活來抑制腫瘤進展，從而誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，上調(diào)細胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)和基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)的表達，從而促進細胞增殖和轉(zhuǎn)移。因此，這些數(shù)據(jù)表明，CAFs介導(dǎo)的肝癌進展部分與CAFs外泌體中的抗癌基因miR-320a的丟失有關(guān)，促進基質(zhì)細胞來源的miR320a的轉(zhuǎn)移可能是克服HCC進展的一種潛在的治療選擇。
CAFs源外泌體miR-3188缺失參與HNC進展[3]
作者的結(jié)果表明miR-3188在HNC（Head and neck cancer，頭頸部癌）組織的外泌體及癌旁組CAFs中的表達降低。重要的是，miR-3188可以作為控制CAFs與腫瘤細胞相互作用的信號介質(zhì)。此外，miR-3188還可以通過外泌體從成纖維細胞轉(zhuǎn)移到HNC細胞。進一步的研究表明，外泌體miR-3188通過在體內(nèi)外直接靶向BCL2而影響HNC細胞的增殖和凋亡。更重要的是，作者還發(fā)現(xiàn)負載miR-3188的外泌體在體內(nèi)顯著抑制腫瘤生長。此外，這些數(shù)據(jù)提示外泌體miR-3188具有抑制HNC生長的潛在治療價值。
CAFs源外泌體介導(dǎo)的旁分泌miR-34a-5p促進口腔癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移[4]
在這篇文章中，作者發(fā)現(xiàn)在CAFs來源的外泌體中miR-34a-5p的表達顯著降低，成纖維細胞可以將外泌體miR-34a-5p轉(zhuǎn)移到口腔鱗癌細胞中。在異種移植實驗中，在CAFs中過表達miR-34a-5p可以抑制口腔鱗癌細胞的成瘤。作者進一步揭示miR-34a-5p與其直接下游靶點AXL結(jié)合，抑制口腔鱗癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移。并且，在口腔鱗癌細胞中，穩(wěn)定異位表達的AXL可以恢復(fù)被miRNA抑制的細胞增殖和運動能力。miR-34a-5p/AXL軸通過AKT/GSK-3β/β-catenin信號通路促進口腔鱗癌的進展，從而誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進癌細胞轉(zhuǎn)移。miR-34a-5p/AXL軸促進β-catenin的核轉(zhuǎn)位，誘導(dǎo)SNAIL轉(zhuǎn)錄上調(diào)，進而激活MMP2和MMP9。這些數(shù)據(jù)有力地提示miR-34a-5p/AXL軸抑制劑可能是治療口腔鱗狀細胞癌的潛在藥物。
CAFs源外泌體介導(dǎo)的miR-93-5p通過下調(diào)FOXA1和上調(diào)TGFB3增強大腸癌細胞的輻射抗性[5]
FOXA1被發(fā)現(xiàn)與降低大腸癌細胞的輻射抗性有關(guān)，并被證實是miR-93-5p的靶點。CAFs來源的外泌體中miR-93-5p的含量高于癌旁組正常CAFs來源的外泌體，從而促進SW480細胞的腫瘤細胞增殖、集落形成和抑制細胞凋亡使其免于輻射誘導(dǎo)的凋亡。miR-93-5P可能通過下調(diào)FOXA1和上調(diào)TGFB3而介導(dǎo)CAFs對SW480細胞的胞外效應(yīng)。FOXA1能與TGFB3啟動子結(jié)合，從而抑制TGFB3在核中的積累。此外，含有miR-93-5P的CAFs來源的外泌體增加了SW480細胞在照射后裸鼠體內(nèi)的腫瘤生長。這些研究并加深了對大腸癌發(fā)生和發(fā)展的分子機制的理解。并使miR-93-5P有望成為基于miRNA治療大腸癌的潛在靶點。
去雄激素治療后，CAFs源外泌體miR-146a-5p丟失與前列腺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)[6]
與DHT（二氫睪酮，雄激素）處理的CAFs相比，乙醇處理的CAFs的外泌體在去勢條件下顯著增加了PCA（prostate cancer，前列腺癌）細胞的遷移和侵襲。乙醇處理的CAFs外泌體中的miR-146a-5p水平顯著降低。miR-146a-5p的缺失可能通過調(diào)節(jié)表皮生長因子受體(EGFR)/ERK通路，促進上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，加速癌細胞轉(zhuǎn)移。本研究證實ADT（Androgen deprivation therapy，雄激素剝奪療法）后CAFs中的外泌體參與了前列腺癌的轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)代表了前列腺癌激素治療后轉(zhuǎn)移的新的重要分子機制。此外，增加miR-146a-5p從CAFs的胞外轉(zhuǎn)移可能為接受ADT的PCA患者提供一種抑制轉(zhuǎn)移的新策略。
CAFs源外泌體miR-3656通過ACAP2/PI3K-AKT信號通路促進食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展[7]
食管鱗狀細胞癌(ESCC)是最常見的胃腸道腫瘤之一，每年導(dǎo)致近50萬人死亡。腫瘤相關(guān)成纖維細胞(CAFs)是腫瘤微環(huán)境(TME)的主要組成部分，對食管癌的進展有重要影響。最近的證據(jù)表明，來源于CAFs的外泌體能夠傳遞調(diào)節(jié)信號，促進ESCC的發(fā)展。在這項研究中，作者比較了腫瘤組織中CAFs分泌的外泌體和癌旁組織中正常成纖維細胞(NFS)分泌的miRNAs的不同組成比例。Hsa-miR-3656的mRNA水平在前外泌體中顯著上調(diào)。隨后，通過比較腫瘤細胞在體外和體內(nèi)的生長情況，作者發(fā)現(xiàn)miR-3656能顯著提高食管癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力。進一步的靶基因分析證實ACAP2是受miR-3656調(diào)控的靶基因，對腫瘤增殖有負調(diào)控作用。此外，由外源miR-3656引起的ACAP2的下調(diào)進一步促進了PI3K/AKT和β-catenin信號通路的激活，最終促進了食管癌細胞在體外和異種移植模型中的生長。這些結(jié)果可能代表了ESCC潛在的治療靶點，并為臨床治療計劃提供了新的依據(jù)。
研究思路總結(jié)：
好了，講到這里相信大家對CAFs源外泌體對腫瘤惡性行為的具體作用有了一定的了解。然而我們科研領(lǐng)域發(fā)文章，靠的是啥？多數(shù)時候靠的是通過閱讀大量文獻的方式按圖索驥，然后整理出一種大家通用的、適用的思路。同樣的道理，今天研究凋亡很出色，明天轉(zhuǎn)而研究鐵死亡或焦亡一樣也會很快進入角色。對我們來講，重要的不僅僅是經(jīng)驗和知識的積累，還一定要總結(jié)出一種可以應(yīng)用的思路才行。
就像是學(xué)武功一樣，大家首先要學(xué)會該種研究方式的通用方法，這些通用方法是大家認可的。而文章能否進入到較高的水平，需要在機制方面下狠功夫，這不僅僅需要有文獻的積累，還要有實驗的支撐。
小編聊一聊：
好了，今天的科研思路就介紹到這里了，本篇文章主要為大家介紹CAFs源外泌體發(fā)文的相關(guān)思路，小編相信讀完本文，你不僅僅是豐富了相關(guān)知識，還收獲了一個課題思路。關(guān)注我們公眾號，還有更多的思路分享。如果覺得小編寫的還不錯，請給小編一個贊吧~
參考文獻
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